基于喹喔啉酮骨架的多靶点抗肿瘤先导化合物的发现及其合成方法学研究

发布时间：2018-11-03 18:52

【摘要】：蛋白酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展多靶点酪氨酸激酶抑制剂来阻断这些信号通路异常产生的疾病已经被认为是靶向抗肿瘤药物开发的一个有效研究策略。近年来药物化学家们在蛋白酪氨酸激酶领域进行了大量的研究工作,设计合成了数百个酪氨酸激酶抑制剂,已有十多个药物获得美国FDA批准进入临床。蛋白酪氨酸激酶抑制剂的上市对肿瘤靶向治疗起到了里程碑式的作用,因此开发新型的酪氨酸激酶抑制剂意义重大。 DNA拓扑异构酶Ⅱ (Topo Ⅱ);是存在于细胞核内的一类核酶,其主要功能是调节染色体DNA的拓扑学结构,所以Topo Ⅱ在很多DNA参与的生理过程中起到了非常关键的作用。研究发现,Topo Ⅱ在很多类型的肿瘤中都过度表达,目前已成为临床肿瘤化疗的重要靶标。有多个针对Topo Ⅱ的药物已经被FDA批准用于临床肿瘤化疗,例如：依托泊苷(Etoposide)、阿霉素(Doxorubicin)及米托蒽醌(Mitoxantrone)等。尽管进入21世纪以来,酪氨酸激酶抑制剂的大量上市,但是TopoⅡ抑制剂在肿瘤化疗领域仍然作出了巨大贡献。 喹喔啉酮是许多生物活性化合物的基本骨架,以其为结构母核合成的衍生物具有多种药理活性,被广泛用于抗肿瘤、抗菌、HIV-1、抗凝血、降血糖等,具有广阔的开发应用前景。本课题组基于生物电子等排以及药效团迁移原理,以喹喔琳酮为基本骨架设计合成了多个系列的新型喹喔琳酮衍生物并对其进行了初步的活性评价。 HUVEC脉管形成实验发现,SLL-2, SLL-4, SLL-6, SLL-7,四个化合物表现出了显著的抗血管生成活性,进一步的大鼠动脉环组织水平的抗血管生成活性评价同样表明受试化合物能够显著抑制微血管的新生。DNA裂解实验发现SLL-Z-09, SLL-Z-12, SLL-Z-10,三个化合物具有明显的TopoⅡ抑制活性,尤其是SLL-Z-09的活性与阳性对照依托泊苷类似。 不对称内炔广泛存在于天然活性产物和合成药物分子中,不仅如此,内炔也是合成方法学领域重要的合成中间体,因此开发构建不对称内炔的合成新方法很有意义。本课题组发展了铜催化炔酸和硼酸交叉偶联构建不对称内炔,使用经济廉价的CuCl2作为催化剂,炔酸和硼酸在氧化条件下实现了sp-sp2偶联,该方法操作简便,条件温和。 吲哚骨架广泛存在于天然活性产物和药物分子中,基于吲哚骨架的修饰引起了药物化学家们的兴趣。本课题组基于吲哚环的修饰做了大量的工作,基于之前的基础,我们开发了无过渡金属参与的吲哚3-位碳氢键的直接卤化,该方法使用简单易得的TBAB和KI作为卤素源。
[Abstract]:Protein tyrosine kinase plays a very important role in the malignant growth and proliferation of cells. The development of multitarget tyrosine kinase inhibitors to block these abnormal signaling pathways has been considered to be an effective strategy for the development of targeted antitumor drugs. In recent years, drug chemists have done a lot of research in the field of protein tyrosine kinase. Hundreds of tyrosine kinase inhibitors have been designed and synthesized. More than a dozen drugs have been approved by the United States FDA to enter the clinic. The introduction of protein tyrosine kinase inhibitors plays a landmark role in tumor targeting therapy, so it is of great significance to develop new tyrosine kinase inhibitors. DNA topoisomerase 鈪，

本文编号：2308659