【摘要】：第一部分AMPARs的膜稳定性对大鼠衰老相关情感记忆障碍的作用及机制 目的：确定在衰老大鼠上是否存在情感相关记忆受损的现象。在这个过程中是否存在α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPAR)膜表达水平的改变。尝试干预AMPARs的膜表达能否逆转衰老大鼠情感记忆障碍。 方法：采用环境依赖的条件性恐惧方式建立衰老大鼠海马相关情感记忆研究模型；海马Cornu ammon1(CA1)区微透析-高效液相色谱法检测去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)含量;BS3法以及western blot检测海马区AMPARs以及相关蛋白表达水平；电生理记录离体海马脑片长时程增强(long-term potentiation, LTP);腺病毒过表达干扰谷氨酸受体-AMPAR亚型1(glutamate receptor-AMPAR, GluA1)磷酸化和膜表达；整体和局部脑区给药检测行为学指标。 结果：(1)衰老大鼠情感相关记忆能力受损(成年大鼠：81.74+4.51%,衰老大鼠：46.84+5.61%；F(1,15)=23.89,P0.001),训练后海马CA1区去甲肾上腺素增加减少(成年大鼠：229.17+12.22%,衰老大鼠：160.45+19.79%；F=9.240, P=0.009,20min),(成年大鼠：229.17+12.22%,衰老大鼠：160.45+19.79%；F=9.240, P=0.009,40min)、 AMPARs的膜表达增加水平受损(成年大鼠：1.75+0.11,衰老大鼠：1.27+0.07；F=27.60,P0.001),海马Schaffer collateral (SC)-CA1区LTP受损(成年大鼠：140.94+2.88%,衰老大鼠：106.63+4.49%；F(1,20)=43.59,P0.001)；(2)去甲肾上腺逆转衰老相关LTP受损的现象(衰老大鼠：106.63+4.49%,衰老大鼠+10μM NE:143.76+4.03%,衰老大鼠+20μM ME:177.53+9.91%；F(2,27)=30.25,P0.001),但是不影响衰老大鼠LTP诱发的阈值(F(1,15)=3.49,NS)；(3)去甲肾上腺素通过p-肾上腺素能受体-PKA/CaMKII-GluA1-845/831途径改善衰老大鼠AMPARs的膜表达(F(5,30)=3.89,P=0.008)；(4)过表达GluAl-C-tail后阻断去甲肾上腺素对衰老大鼠LTP(F(1.15)=0.35, NS)、 GluAl膜表达的作用(F(5,42)=11.79,P0.001)；(5)降低成年大鼠去甲肾上腺素水平能模拟衰老大鼠LTP受损的现象。给予利血平耗竭成年大鼠体内单胺能神经递质可损伤LTP(溶剂：151.35+5.50%,利血平：129.26+4.66%,利血平+NE：159.98+6.16%；F(2,27)=9.154,P=0.001),抑制蓝斑核活性降低成年大鼠去甲肾上腺素的合成也损伤LTP(生理盐水：150.30+2.80%,利多卡因：129.56+5.27%,利多卡因+NE：143.45+3.56%；F(2,26)=7.76,P=0.002)；(6)海马区给予去甲肾上腺或地昔帕明(F(4,33)=8.24,P0.001)逆转衰老大鼠情感相关记忆障碍,过表达GluAl-C-tail阻断以上作用；整体给予地昔帕明(F(3,28)=7.85,P=0.001)逆转衰老大鼠情感记忆障碍。 结论：通过干预AMPARs的膜稳定性能逆转衰老大鼠情感相关记忆受损的现象。 第二部分AMPARs的膜稳定性对大鼠恐惧记忆保留水平的作用和机制 目的：确定AMPARs的膜表达在条件性恐惧记忆再唤醒过程中的改变,普萘洛尔能否通过干预再唤醒过程中AMPARs的膜表达水平降低恐惧记忆保留的水平。 方法：采用条件性恐惧方式建立恐惧记忆模型；杏仁核区微透析-高效液相色谱法检测去甲肾上腺素含量；BS3法以及Western blot检测杏仁核AMPARs以及相关蛋白表达水平；电生理记录离体杏仁核脑片长时程抑制(long-term depression, LTD)、兴奋性突触后电流(excitatory postsynaptic current, EPSC);腺病毒过表达干扰GluA1的磷酸化、膜表达和功能；整体和局部脑区给药检测行为学指标。 结果：(1)普萘洛尔通过依赖于再唤醒的方式减弱大鼠恐惧记忆能力(F(2,21)=10.90,P=0.001)、逆转再唤醒导致的丘脑-杏仁核区LTD的受损(F(3,39)=42.20,P0.001)和GluA1膜表达的增加(F(4,25)=5.08,P=0.004)；(2)恐惧记忆再唤醒导致杏仁核区去甲肾上腺素水平增加(唤醒前115.43+7.99%：唤醒后：199.39+31.83%；F(1,14)=6.54,P=0.04)；去甲肾上腺素增加杏仁核区GluA1膜表达(F(2,21)=6.454,P=0.007),尤其是突触外GluA1的膜表达(F(1,14)=13.67,P=0.002)、损伤丘脑-杏仁核区LTD(F(4,48)=49.1,P0.001);(3)普萘洛尔或过表达GluA1-C-tail均能阻断去甲肾上腺素对杏仁核区GluA1膜表达的增强功能(F(5,36)=5.77,P=0.001,普萘洛尔;F(3,20)=6.48,P=0.003,GluA1-C-tailC-tail),改善LTD的损伤(F(3,33)=27.33,P0.001,普萘洛尔；F(1,16)=0.43,P=0.521,GluA1-C-tail);(4)普萘洛尔通过作用于中枢神经系统的途径阻断去甲肾上腺素对GluA1膜表达(F(6,35)=4.78,P=0.001)和LTD(P=0.53)的作用;(5)杏仁核区给予普萘洛尔(F(1,14)=78.10,P0.001)或过表达GluA1-C-tail(F(1,15)=95.72,P0.001)均能通过依赖于再唤醒的方式减弱大鼠恐惧记忆。 结论：普萘洛尔通过干扰再唤醒导致的AMPAR膜表达的稳定性,进而减弱大鼠的恐惧记忆的保留水平。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
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本文编号：2316746
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