普拉克索长效经皮给药系统的构建与评价

发布时间：2018-11-08 11:56

【摘要】：帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病,随着老龄化社会的到来,PD的发病率逐年攀升。普拉克索(Pramipexole, PPX)是一种高效、高选择性的多巴胺(Dopamine, DA)受体激动剂,用于PD运动症状的治疗。PPX的半衰期较短,需要频繁口服给药,口服的血药浓度“峰-谷”波动会加重PD的"on-off"并发症,加之PD患者伴随的运动功能障碍以及吞咽困难等病症特点,使得口服给药的用药安全性和患者顺应性均较低。因此,研发一种PPX长效经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)对于PD的治疗具有十分重要的意义。本论文采用复配压敏胶(Pressure Sensitive Adhesive, PSA)作为载药基质,通过invitro/in vivo研究,构建了一种单层含药压敏胶(Drug in Adhesive, DIA)型透皮贴剂,实现了PPX的长效(7天)缓释。依据《中国药典》对PPX贴剂的质量可控性和稳定性进行了研究。通过大鼠药动学研究和PD小鼠药效学研究对优化PPX贴剂的潜在有效性进行了全面评价。论文的主要研究内容和结果包括：首先,通过对PPX理化性质和经皮渗透动力学的研究评价了构建PPX长效TDDS的可行性。结果显示,PPX具有适宜于TDDS的脂水分配系数(LogP=1.20±0.19)、熔点(129℃)和溶解性。PPX在新鲜大鼠皮肤中稳定性良好;与角质层(Strutum Corneum, SC)的结合率为54.88%。PPX经人尸体皮肤(Human Cadaver Skin, HCS)的渗透动力学研究结果显示,SC是PPX透皮吸收的主要屏障,但PPX容易分配进入活性皮肤(分配系数为1.01±0.09),有利于其总体透皮传输。与裸鼠、小鼠皮肤相比,PPX在大鼠皮肤中的渗透性与HCS更接近,大鼠皮肤适宜替代HCS用于PPX的in vitro透皮实验。其次,通过in vilro/in vivo透皮实验,对PPX贴剂的PSA类型及复配比例、处方组成和制备工艺进行了系统构建和优化。结果显示,PPX在四种含不同官能团的Duro-Tak(?)PSA中具有不同的释放性、溶解性和稳定性,采用PSA Ⅰ(含-COOH)和PSA Ⅱ(含-OH)进行复配可以实现高载药性和良好释药性的优势互补。基于PSA Ⅰ/PSA Ⅱ的复配基质对PPX的释药性和载药性随PSA Ⅱ含量的增加而呈现相反的规律性变化,当PSA Ⅰ/PSA Ⅱ=70/30时,基质具有高载药性(15%)和PPX长效缓释(7天)的优良性能,主要归因于PSAⅠ的药物“储库”作用和PSA Ⅱ的良好释药作用的合理调控。促渗剂肉豆蔻酸异丙酯(Isopropyl Myristate, IPM)能够显著提高PPX的经皮渗透(增渗比为8.58)；10%的增粘剂B能够明显改善PPX贴剂的粘附性；透气透水性较好的聚氨酯膜3MCotranTM 9700适宜作为长效PPX贴剂的背衬膜。优化的PPX贴剂经人皮in vitro和in vivo渗透均表现出明显的缓释特征,稳态透皮速率分别为7.13±0.89 μg/(cm2·h)和6.95 μg/(cm2·h)。此外,PPX贴剂的制备工艺优化为：采用溶剂S/乙酸乙酯(1/1,v/v)作过程溶剂,混药时间为120mmin,涂布厚度为550μm,以80-90℃,20 mmin程序升温进行烘十。然后,建立了PPX贴剂的质量控制方法并进行了系统的方法学验证,对三批贴剂的质量和稳定性进行了系统研究。结果显示,PPX贴剂的含量为98.57-100.76%；总杂质含量小于1%；释放度为12%(1h)、70-72%(72 h)、82-85%(168 h)：粘附性较好；未检出残留溶剂和微生物；符合《中国药典》对透皮贴剂的质量规定。经各项稳定性试验,PPX贴剂的含量、有关物质和释放度等均无明显变化,稳定性较好。最后,选取市售PPX片剂Sifrol(?)为对照,通过in vivo动物实验对PPX贴剂的药动学、药效学以及皮肤安全性进行了系统研究和评价。药动学研究结果显示,PPX贴剂在大鼠体内具有明显的缓释特征,能够在7天内维持与Sifrol(?)相当的血药水平,明显延长了PPX的半衰期和平均驻留时间,分别为Sifrol(?)的26.7倍(75.16±17.37 h和2.81+0.34 h,p0.01)和41.8倍(135.89±24.12 h和3.25+0.99 h,p0.01)。药效学研究结果显示,中、高剂量的PPX贴剂明显改善了PD小鼠的行为能力；明显恢复了PD小鼠纹状体DA等生化水平至对照组的84.09%(p0.05)和94.71%(p0.01);对PD小鼠纹状体的DA神经元具有明显的修复作用：中剂量PPX贴剂即达到了与高剂量Sifrol(?)相当的治疗作用。此外,PPX贴剂对豚鼠皮肤均不具有皮肤致敏性和光毒性。综上所述,本论文所研制的PPX贴剂具有替代口服给药、实现PD长效治疗的潜在可行性,且皮肤安全性良好。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R927

【相似文献】