基于PEG修饰的GO@Au肿瘤靶向药物控释系统的构建及基础研究

发布时间：2018-11-09 14:04

【摘要】：目前,化疗仍是癌症治疗中不可缺少的重要手段,但其特异性差、毒副作用大、药物生物利用度低等缺点严重限制了其应用。以纳米材料为药物载体,构建化疗药物控释系统,可有效降低化疗药物的毒副作用,提高其疗效。近年来,有关纳米药物控释系统的研究已经取得了很大进展,然而如何精准的将药物输送到病灶部位,并实现其定时、定量的释放仍是当前研究的重点。而热疗,由于其微创、可控和高效的肿瘤治疗效果近年来备受关注。聚乙二醇(PEG)已被广泛用于修饰纳米给药系统,以延长给药系统在体内的循环时间,然而其空间位阻严重阻碍了肿瘤细胞对给药系统的摄取。本课题构建的PEG修饰的基于GO@Au的DOX热疗、化疗一体化的肿瘤靶向控释给药系统,PEG通过pH敏感的腙键连接在GO@Au上,当给药系统经过长循环到达肿瘤组织时,PEG在肿瘤部位的弱酸性环境中脱去,从而给药系统可顺利进入肿瘤细胞；此时给以近红外光(808nm激光)照射,由于氧化石墨烯(GO)和纳米金均能够在近红外光(NIR)下发生强烈表面共振,大量产热,可同时实现DOX的控制释放和热疗作用。首先,通过水热法将Au纳米粒子(10-20nm)负载在GO表面得到GO@Au纳米复合材料,然后通过一个pH敏感的腙键将PEG-2000修饰在GO@Au上得到GO@Au-PEG,一方面利用PEG2000端的强分散能力增加上述载体系统的水溶性,另一方面实现给药系统在体内的长循环。最终,抗肿瘤药物阿霉素(DOX)通过π-π堆积作用被高效装载到GO表面,从而得到肿瘤靶向控释给药系统GO@Au-PEG/DOX。通过全波长扫描(UV)、傅里叶红外光谱(FT-IR)、透射电镜(TEM)、电感耦合等离子体(ICP)和激光纳米粒度分析仪(DLS)等对合成产物进行表征；考察了其在水及培养基中的稳定性。结果表明载体系统制备成功,得到了水溶性和稳定性良好,粒径和电位合适的给药系统。此外,还考察了GO@Au-PEG载药系统在808nm激光照射下的发热情况以及PEG体外控释的pH敏感性。结果表明,2W/cm2功率808nm激光照射20μg/mL的样品5min后,GO@Au溶液温度比GO溶液温度高10℃。另外,GO@Au-PEG在体外pH7.4磷酸缓冲溶液中孵育4h后,PEG含量无明显变化,而其在pH5.5磷酸缓冲溶液中孵育4h后,GO@Au上所连PEG仅剩2.2%,具有显著的pH敏感性。在体外抗肿瘤活性实验中,选用乳腺癌细胞MCF-7为实验对象,对GO@Au-PEG/DOX肿瘤靶向控释给药系统在808nm激光照射下的体外抗肿瘤活性进行研究。结果表明,载体系统GO@Au-PEG在无808nnm激光照射时对MCF-7细胞的毒性很小,而808nm激光照射后,由于GO和纳米Au的光热治疗作用对MCF-7细胞的毒性显著增加。与DOX相比,GO@Au-PEG/DOX光照组对MCF-7细胞的生长抑制作用显著提高。摄取实验中,GO@Au-PEG/DOX (pH5.5)组有很强的红色荧光出现在细胞质中,表明PEG可在弱酸性环境脱去,给药系统能够顺利进入细胞；808nm激光照射后,强烈的红色荧光出现在细胞核中,表明808nm激光照射能够实现对DOX的控制释放。在体内抗肿瘤活性实验中,选用S180荷瘤小鼠为模型动物,主要对GO@Au-PEG/DOX在动物体内的组织分布情况以及体内抑瘤特性进行考察,同时对808nm激光照射下,GO@Au-PEG在小鼠肿瘤部位的发热情况进行了研究。组织分布结果表明PEG在肿瘤组织的弱酸性环境中顺利脱去,GO@Au-PEG 可在肿瘤部位浓集。体内发热实验结果表明GO@Au-PEG+NIR组给药小鼠肿瘤部位温度升高14.1℃,具有良好的光热治疗作用。体内抗肿瘤活性实验结果表明,集化疗与热疗一体化的GO@Au-PEG/DOX肿瘤靶向控释给药系统能够有效抑制肿瘤生长(瘤体积减小约52%),效果明显优于单纯DOX给药组的化疗作用。综上所述,GO@Au-PEG/DOX肿瘤靶向药物控释系统的体内外研究表明,PEG均具有良好的pH敏感性,DOX能在808nm激光照射下可控释放,并具有良好的光热治疗作用,有望应用于肿瘤治疗。
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【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R96

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