水杨酰芳胺衍生物的设计、合成及其多靶点抗肿瘤活性研究

发布时间：2019-01-21 15:24

【摘要】：随着科研水平的不断进步,药物研究者们对恶性肿瘤的发病机制有了更深层次的了解。抗肿瘤药物也从最初的细胞毒性药物发展到作用于相应靶点的靶向治疗药物。靶向治疗的本质是药物能与某一确定的受体或酶具有高亲和力、选择性,从而避免毒副作用的产生。然而癌症是由多个基因引起的疾病,作用于单一靶点的药物在治疗多因素导致的疾病在本质上存在着不足,同时会导致耐药性的产生。因此寻找有效的多靶点抗肿瘤药物是治疗肿瘤的有效方法之一,同时也是解决单靶点药物耐药性的重要途径。基于以上研究背景,本课题设计合成了17个具有多靶点抗肿瘤活性的水杨酰芳胺醚类衍生物。通过四甲基偶氮唑盐(Methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法,以吉非替尼作为阳性对照药,对17个目标化合物进行体外肿瘤细胞增殖的抑制活性的测定。MTT药效数据显示化合物23b是水杨酰芳胺醚类衍生物中抗肿瘤增殖活性最强的化合物,其对A431细胞和A549细胞的增殖抑制活性的IC50值分别为0.42±0.43μM和0.57±0.43μM,优于阳性对照药吉非替尼(Gefitinib)(4.28±3.93μM和15.56±3.93μM)。化合物29b和29e对人类乳腺癌Heb-3细胞的抑制活性略强于阳性对照药Gefitinib(IC50=38.09μM),IC50值分别为35.60μM和35.81μM。抗肿瘤增殖药理数据显示醚类衍生物的抗肿瘤增殖活性较酯类衍生物强,且更具有研究价值。因此,采用酶联免疫吸附测定法检测水杨酰芳胺醚类衍生物体外抗表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)活性。药理数据表明:在12个醚类衍生物对EGFR的抑制活性与其抗肿瘤细胞增殖抑制活性具有基本相同的趋势,其中化合物23a和23b仍是抗表皮生长因子受体活性相对较强的化合物,抑制EGFR的IC50值分别为10.4±2.25 n M和15.4±2.33 n M,而Gefitinib的IC50值为12.1±2.21 n M。选取代表化合物23a和23b分别采用荧光免疫试验检测体外抗信号转导与转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的活性和蛋白质印迹法(Western-Blot法)检测化合物23a和23b对A549细胞JAK2/Stat3凋亡信号通路的影响。荧光免疫试验检结果显示:化合物23a和23b能通过抑制人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Hep G-2和人结肠癌细胞HCT116细胞中STAT-3蛋白表达而发挥抗肿瘤作用。Western-Blot法检测显示化合物23b对STAT3蛋白磷酸化抑制作用明显,且跟作用时间成正比,化合物23b对JAK2的磷酸化同样具有显著的抑制作用。化合物23a对STAT3蛋白磷酸化抑制作用明显,对JAK2的磷酸化不具有显著的抑制作用。以上药理数据表明:化合物23b通过抑制EGFR和JAK2/Stat3凋亡信号通路发挥抗肿瘤作用,具有双靶点抑制活性。
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【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96

【参考文献】