齐墩果酸共晶的筛选及其与牛血清白蛋白相互作用的光谱学研究

发布时间：2019-06-02 09:39

【摘要】：齐墩果酸是一种五环三萜类化合物,具有消炎、抗氧化、抗肿瘤及保护肝脏等功效,但因其疏水性强而使得胃肠道的吸收利用率降低,严重影响了其临床疗效的发挥。药物共晶是药物活性成分(active pharmaceutical ingredients,简称A PI)和共晶前体(co-crystal former,简称CCF)以氢键的形式进行超分子组装而成的新固态形式,是改善API理化性质的新技术和新思维。目的:以齐墩果酸为API,以生物相容性小分子为CCF,筛选基于齐墩果酸的共晶。模拟生理条件下,从分子水平研究齐墩果酸共晶和牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,为药物共晶在体内的转运与作用机制提供理论依据。方法:1齐墩果酸为API,CCF为苯甲酸、丙二酸、脲嘧啶、氨基乙酸、对氨基苯甲酸、柠檬酸、丁二酸、糖精、L-脯氨酸,采用乙醇溶剂辅助研磨法筛选齐墩果酸与上述CCF的共晶复合物。采用红外光谱法(IR)、扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射法(XRD)对制备的复合物进行表征,确认共晶复合物的形成。2以上述过程中筛选出来的齐墩果酸共晶体系为研究目标,采用紫外-可见分光光度法和荧光光谱法研究在生理条件下,不同温度时,齐墩果酸共晶和BSA相互作用的光谱数据。采用Stern-Volmer方程和修正Stern-Volmer方程对实验数据进行了处理。确定不同条件下猝灭常数、结合常数、结合位点数。对齐墩果酸共晶对BSA的作用机制进行讨论。结果:1齐墩果酸与CCF丁二酸、糖精、L-脯氨酸复合物的x-射线衍射图谱与DSC曲线与原料药齐墩果酸和载体相比都有显著的差异,均有显著的新峰出现,表明形成了二者的复合物,即共晶。2齐墩果酸及其三种共晶的荧光光谱研究结果表明,298K时,齐墩果酸、齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸、齐墩果酸-L-脯氨酸共晶对BSA的猝灭常数分别为5.405×103 L·mol-1、2.4×104 L·mol-1、2.01×104 L·mol-1、1.48×104 L·mol-1;304 K时,其猝灭常数分别为8.958×103 L·mol-1、2.61×104L·mol-1、1.10×104 L·mol-1、1.56×104 L·mol-1;310 K时,其猝灭常数分别为1.17×104 L·mol-1、3.80×104 L·mol-1、2.24×104 L·mol-1、2.23×104 L·mol-1;298 K时,齐墩果酸、齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸、齐墩果酸-L-脯氨酸共晶与BSA结合的结合常数分别为3.69×104 L·mol-1、2.33×102L·mol-1、2.04×104 L·mol-1、2.67 L·mol-1;齐墩果酸与BSA相互作用的热力学参数自由能变(ΔGo)、焓变(ΔHo)、熵变(ΔSo)分别为-17.23 k J·mol-1(298K)、51.05 k J·mol-1、260.95 J·mol-1·K-1。三种共晶体系中,只有齐墩果酸-L-脯氨酸共晶与BSA结合的结合常数与温度呈线性变化趋势,其与BSA相互作用的热力学参数自由能变(ΔGo)、焓变(ΔHo)、熵变(ΔSo)分别为-3.78k J·mol-1(298 K)、265.28 k J·mol-1、902.90 J·mol-1·K-1.结论:1齐墩果酸与丁二酸、糖精、L-脯氨酸形成了共晶超分子体系。2共晶的形成使得API与BSA相互作用猝灭常数、结合常数和热力学参数发生变化,其中齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸的猝灭常数和结合常数随温度的变化没有规律。齐墩果酸-L-脯氨酸共晶对BSA的结合常数随温度增加而增大,荧光猝灭主要为动态猝灭过程,由于二者之间相互作用的ΔHo和ΔSo均大于0,主要作用力是疏水作用。在共晶体系中,CCF的加入会影响其与BSA的相互作用的改变,这种变化会随CCF的种类的不同而变化。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R96

【参考文献】