基于微环境pH调控技术的难溶性离子型药物GT0918固体分散体的研究

发布时间：2019-07-24 12:42

【摘要】：目的将微环境pH调控技术和固体分散体技术相结合用于提高难溶性离子型模型药物GT0918的溶出速率和生物利用度。 方法利用溶剂法制备含有GT0918、PVP K30和pH调控剂的三元固体分散体(Ternary solid dispesion,三元SD)粉末。其次,以乳糖为填充剂、低取代羟丙基纤维素为崩解剂、硬脂酸镁为润滑剂进行粉末直压片剂的制备。规格为25mg/片,片重为190mg,硬度为45+5N。然后,通过体外溶出实验,考察各个处方在不同pH值介质中的药物溶出情况,确定其最佳的pH调控剂。为研究增溶机制,利用扫描电子显微镜、X-射线粉末衍射仪和差示扫描量热仪考察了固体分散体粉末的外观和药物在其中的物理状态。并利用傅里叶变换红外光谱仪研究了pH调控剂和药物分子间的相互作用。同时,采用显色法测定了片剂的微环境pH,证明了微环境pH的存在。最后,为证明具有微环境pH调控作用的三元SD片能否提高难溶性离子型药物GT0918的生物利用度,进行了普通片和含柠檬酸的GT0918三元SD片的比格犬体内药代动力学研究。 结果体外溶出结果显示,含有相同有机酸的不同片剂中药物的溶出顺序为三元SD二元SD物理混合物(physical mixture, PM)在三元SD片中药物的溶出顺序为柠檬酸琥珀酸富马酸肉桂酸。其中含柠檬酸的三元SD片中,GT0918在60min的累积溶出百分率达70%,而PM片中,GT0918在60mmin的累积溶出百分率只有10%。药物物理状态研究发现,结晶态的GT0918在制备成固体分散体后,转变成无定型态。红外光谱显示柠檬酸与GT0918分子间形成了氢键。比格犬体内药代动力学研究结果显示,与普通片相比,具有微环境pH调控作用的三元SD片的达峰时间Tmax减小,Cmax增大,相对生物利用度为126%。 结论将微环境pH调控技术应用于固体分散体中可以提高难溶性离子型药物的溶出速率和生物利用度。微环境pH调控的增溶机制主要表现在两个方面：一是pH调控剂能在难溶性离子型药物粒子周围形成利于药物溶解的pH微环境；二是pH调控剂与药物之间可能存在分子间的相互作用,使药物能较长时间地保持在有利于溶出的物理状态。另外,由于体外与体内溶出环境的差异,如何根据体外实验数据设计出最佳的药物处方,需要在体外模拟的实验环境与体内环境更加相似。
【图文】：

沙姆188 (Poloxamerl88)等通过溶剂法制备固体分散体。通过制备固体分散体的收率和粘性等因素（见图2-1), PVPkSO为载体制备的GT0918固体分散体易干燥、粘性小、易研磨成粉。而利用以上几种PEG和poloxamerl88为载体制备的GT0918固体分散体则粘性大、易结块、不易研磨成粉。所以，，最终选择PVPk30作为最优载体。14

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【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R944

【参考文献】

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1 刘艳;张志鹏;索绪斌;朱盛山;;缓控释制剂体外释放度的研究进展[J];时珍国医国药;2011年03期

2 孙颖浩;我国前列腺癌的研究现状[J];中华泌尿外科杂志;2004年02期

3 白雪茜;杨长青;杨美燕;;微环境pH调控技术在固体分散体中的应用[J];中国新药杂志;2011年20期

本文编号：2518643