抗疟疾原料药磷酸哌喹关键质量属性分析方法研究

发布时间：2019-08-02 12:09

【摘要】：本论文从药物质量研究及质量控制的一般规律及要求出发,考察直接或间接影响磷酸哌喹质量与疗效的物理、化学、微生物特性,并根据国际通用方法对影响磷酸哌喹安全性和有效性的质量属性进行科学风险评估,确定晶型、有关物质、重金属、无机杂质、残留溶剂、含量为磷酸哌喹原料药的关键质量属性。并按照目前药物研究相关指导原则结合药典标准,对磷酸哌喹原料药开展方法开发及方法验证,为建立质量标准提供充分依据和技术支撑,保障用药的有效性、安全性,达到质量可控目的。根据《中国药典》2010版和2015版[1],以及ICH相关指导原则,结合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)8.0,采用X粉末衍射法(XRPD)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法对磷酸哌喹的晶型、有关物质(包括降解杂质)、重金属、无机杂质、残留溶剂及含量检测方法进行研究[1]~[14],确定了分析方法及质量标准。具体研究内容如下:1.有关物质的研究是采用HPLC法,对分析方法中色谱柱、pH值、适宜的梯度洗脱条件和洗脱时间进行了深入研究,确定色谱条件为:流动相A:0.01mol/LNa_2HPO_4+0.12%三乙胺(用磷酸调pH7.1);流动相B:乙腈(HPLC),紫外检测波长:320nm,柱温:40℃。根据中国药典、USP、EP8.0相关药典、ICH相关技术要求,对磷酸哌喹从起始物料开始至成品的整个过程中6个杂质实现了定性和定量的检测分析,经研究证实,所建立的分析方法能有效地分离与检查样品中的有关微量杂质,具有较好的专属性。磷酸哌喹强制降解试验采用了与磷酸哌喹有关物质一致的高效液相检测方法对药品的强制降解情况(包括:酸性、碱性、氧化、还原、高温低湿、高温高湿、光照)开展了研究,试验表明:磷酸哌喹在碱性条件下易降解,其他各强制降解条件下稳定,在各强制降解条件下的测试溶液中磷酸哌喹主峰的峰纯度值均在980以上,为纯峰,与相邻峰之间的分离度均≥1.5。表明本试验采取的分析方法能准确检测磷酸哌喹。质量平衡表明本试验采取的分析方法具有良好的有效性和适用性,适合磷酸哌喹的检测和控制。2.在无机杂质及溶剂残留分析方面,本论文参考了中国药典、美国药典、欧洲药典以及ICH相关指导原则,结合磷酸哌喹的溶解性等特点,采用标准铅溶液比色法测重金属残留;采用比浊法对氯离子在磷酸哌喹中的残留进行了研究;采用气相色谱法对磷酸哌喹中反应试剂记溶剂,如哌嗪、1-溴-3-氯丙烷、乙醇中苯的残留进行了分析研究并制定质量标准。3.在磷酸哌喹晶型的鉴定中,根据专利CN201110435860[5]报道,磷酸哌喹为多晶型化合物;分别对磷酸哌喹原料药、参比制剂磷酸哌喹双氢青蒿素片及辅料进行X-粉末衍射(XRPD)检测,对比分析XRPD图结合专利报道的磷酸哌喹晶型界定其药用晶型为A晶型。以XRPD特征衍射峰制定质量标准对磷酸哌喹的原料药进行晶型定性分析。依据中国药典(2015年版)的方法,对磷酸哌喹的含量进行测定,色谱条件与前述的有关物质一致。参考中国药典的方法,运用高效液相色谱分析方法进行磷酸哌喹含量的测定[1][13]~[14],对HPLC方法进行了优化,各杂质间分离度变大,检测结果准确有效,可以用于产品的质量控制参考。综上所述,本论文所建立的磷酸哌喹关键质量属性的分析方法,经过方法验证符合各项指标要求,能够有效控制磷酸哌喹的产品质量,对建立磷酸哌喹的质量标准提供科学的依据,能够达到质量可控目的。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R927

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