含吡啶定四氮环锌配合物细胞毒活性及抗肿瘤机制的研究

发布时间：2019-08-03 07:01

【摘要】：恶性肿瘤是危害人类健康和生命的主要疾病之一,治疗以手术和放化疗为主,目前用于癌症化疗的金属抗肿瘤药物是以顺铂为主的重金属、贵金属配合物,但疗效仍不尽人意,故寻找新的低毒高效药物迫在眉睫,意义重大。锌元素在哺乳动物细胞内含量丰富,由它组成的配合物对细胞的毒性远远小于其他过渡金属配合物,因此,筛选低毒高效的Zn(II)配合物并研究其抗癌机制具有重要意义。本文以五种常见肿瘤细胞株(子宫颈癌Hela、乳腺癌MCF-7、肺癌NCI-H446、A549、肝癌HepG2)为对象,运用MTT法研究了三种含吡啶四氮环锌配合物(L-Zn)的细胞毒活性,并运用RT-PCR、Western-Bolt和免疫荧光染色法初步探讨了毒活性较好的L2-Zn诱导Hela的凋亡机制,进一步阐明了诱导凋亡因子AIF在其中的作用。论文主要分为以下两个方面：(1)含吡啶四氮环锌配合物的细胞毒活性研究三种L-Zn配合物在体外对5种常见肿瘤细胞株均有较强的抑制作用。配合物作用48 h后,5种细胞株增殖的IC50值均小于50μM, IC50值最小为3.73μM。三种L-Zn配合物对这五种肿瘤细胞株增殖的抑制作用均随剂量的增加而增强,剂量与效应有很好的线性关系,并随时间的推移对肿瘤细胞增殖的抑制作用逐渐增强。其中配合物L2-Zn对Hela肿瘤细胞有最强的细胞毒活性,ICso值低于阳性药顺铂的IC50值,具有进一步研究的价值。(2)L2-Zn抗肿瘤细胞通路研究选取毒活性较好的配合物L2-Zn,研究其诱导Hela肿瘤细胞凋亡的机制。RT-PCR结果显示：在配合物L2-Zn诱导Hela细胞凋亡过程中,Caspase活性抑制因子IN mRNA水平随着配合物的加入而增加,有着较好的浓度依赖性。AIF mRNA的水平略有增加,与对照组无显著差异。WB结果显示：在配合物L2-Zn诱导Hela细胞凋亡过程中,没有检测到Caspase 3,6,7的活化形式,并且Procaspase 3,6,7的表达量没有下降,说明Caspase 3,6,7未介导细胞凋亡过程,即非Caspase机制。将细胞核质分离,分别检测全细胞、细胞核、细胞质中AIF蛋白表达水平,结果显示随着配合物L2-Zn的加入,全细胞中AIF的表达量增加不明显,这与核酸水平的变化相吻合；但细胞核内AIF明显增多,细胞质中AIF是减少的,说明在细胞凋亡中,AIF从细胞浆移位至细胞核中,从而诱导细胞凋亡的发生。免疫荧光染色结果再次证实配合物L2-Zn促进AIF从细胞质转移到细胞核中,从而发挥诱导细胞凋亡的作用。配合物L2-Zn对Hela肿瘤细胞的作用模式与顺铂不同,为解决目前经典铂类药物耐药性问题开辟了新的思路。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：O641.4;R96

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本文编号：2522411