褪黑激素受体激动剂雷美替胺的合成工艺研究

发布时间：2019-09-04 21:04

【摘要】：雷美替胺(Ramelteon,Rozerem)是一种选择性褪黑激素受体激动剂,能模拟由松果体分泌的褪黑激素的生理作用,有助于调节睡眠周期,改善睡眠质量,是首个不作为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗药物。该药物由日本Takeda公司开发,于2005年FDA批准在美国上市。在系统分析现有雷美替胺合成路线的基础上,本论文对雷美替胺的合成工艺进行系统研究与优化。采用以2,3-二氢苯并呋喃为原料,经过Vilsmeier-Haack反应、Horner-Emmons缩合、氢化还原、漠代、水解、环合、脱溴等一系列反应得到关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮,再经Hormer-Emmons缩合、催化氢化得到(±)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺,经手性拆分得到S-异构体后与丙酰氯缩合得到目标产物,共计十一步,总收率为12.2%,较文献收率提高7.2%。目标产物经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确证结构。本论文对雷美替胺中间体的合成工艺条件开展较为全面、系统的考察。优化后的路线不仅原料廉价易得、操作安全、简便,反应条件温和,而且收率和纯度均比文献值更高,具有良好的工业化应用前景。
【图文】：

结合模式,受体,激素受体

ＱｊｍＪ）逡逑图１．４雷美替蔽与y谟吻资芴澹停裕榈慕岷夏Ｊ藉义希桑蓿猓樱慑义贤迹保道酌捞娼河雓黑激素受体ＭＴ，的结合模式ｉｓｉｌ逡逑ＩＩ药效学和作用机制逡逑雷美眷胺是一类新型的袍黑激素受体激动剂ＩＳＷＷ，能模拟生物体内褐黑激素逡逑的生理作用，达到抑制神经细胞活性的作用，诱导睡暇的发生，主要用于治疗入逡逑睡困难。研究表明，雷美替胺与五种sh黑激素受体的亲合力不同，其中与ＭＴｉ（Ｋｉ邋＝逡逑１４ｐｍｏｌ／Ｌ）和ＭＴ２脚＝４５ｐｍｏｌ／Ｌ）受体的亲合为较强，而与ＭＴ３受体的亲合力较弱。逡逑１３逡逑

激素受体,结合模式,药效学,激动剂

站黑激素受体激动剂的研充进展逡逑ＱｊｍＪ）逡逑图１．４雷美替蔽与y谟吻资芴澹停裕榈慕岷夏Ｊ藉义希桑蓿猓樱慑义贤迹保道酌捞娼河雓黑激素受体ＭＴ，的结合模式ｉｓｉｌ逡逑ＩＩ药效学和作用机制逡逑雷美眷胺是一类新型的袍黑激素受体激动剂ＩＳＷＷ，能模拟生物体内褐黑激素逡逑的生理作用，，达到抑制神经细胞活性的作用，诱导睡暇的发生，主要用于治疗入逡逑睡困难。研究表明，雷美替胺与五种sh黑激素受体的亲合力不同，其中与ＭＴｉ（Ｋｉ邋＝逡逑１４ｐｍｏｌ／Ｌ）和ＭＴ２脚＝４５ｐｍｏｌ／Ｌ）受体的亲合为较强，而与ＭＴ３受体的亲合力较弱。逡逑１３逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914

【参考文献】