局部用泡囊凝胶剂的研究

发布时间：2019-09-16 23:48

【摘要】：目的：泡囊因与组织细胞亲和性好、对亲水性和疏水性药物均能包载，稳定性好等原因近年在皮肤用药领域的研究越来越多，而且研究多表明泡囊能透过皮肤角质层的屏障作用进入皮肤，并在局部形成药库。而泡囊的粒径会影响药物进入皮内的量，粒径在100-300nm之间能增加药物在皮肤的滞留量。本文目的是研制粒径在200nm左右的泡囊，包载不同性质的药物后，制成泡囊凝胶剂，考察其体外释放特性及药物的皮内滞留效应。方法：（1）实验以性质不同的两种药物咪喹莫特（IM）和维甲酸（RA）为模型药，分别建立紫外分光光度法和HPLC法用于实验过程中药物的检测。（2）采用溶剂注入法制备泡囊，采用葡聚糖凝胶柱色谱法测定包封率，以粒径和包封率为评价指标，采用单因素考察法对泡囊的处方及其制备工艺进行优化，对制备的泡囊的粒径、电位、包封率进行考察，通过透射电镜观察制备的泡囊的形态。（3）采用人工膜法对凝胶基质进行筛选，确定凝胶基质后，将泡囊制成泡囊凝胶剂，考察其外观、形状pH及初步稳定性（离心稳定性和温度稳定性）。（4）为了考察泡囊凝胶剂的释药特性，以自制的凝胶剂、市售乳膏、泡囊混悬液为对照，采用人工膜法进行体外释放试验，考察药物的释放特性。（5）为了考察泡囊凝胶剂作用于皮肤后在皮肤分布情况，采用离体皮肤试验，分别在不同时间测定皮内和皮下药物量，与对照制剂对比研究来评价泡囊的药库效应。（6）因体内外实验结果常常有一定的差别，实验还用在体皮肤试验考察泡囊在皮内及体内各组织的药物分布，进一步考察泡囊的的药库效应。（7）为了研究泡囊在皮内药库效应产生的原因，实验用泡囊包载荧光物质，经离体皮肤试验，采用冷冻皮肤切片法将试验结束后的皮肤制成皮肤切片，激光共聚焦扫面显微镜观察荧光物质在皮内的分布情况，来阐释药库效应的产生原因。结果：（1）建立的IM和RA紫外分光光度法和HPLC法，方法的精密度和回收率符合要求。（2）处方和工艺改进后，制备得的IM泡囊平均粒径为(197.34.6)nm，电位为-(43.02.1)mv，包封率为(27.442.57)%；RA泡囊的平均粒径为(229.64.4)nm，电位为-(13.13.6)mv，包封率为(93.20±0.73)%。制备的泡囊在透射电镜下观察呈球形或类球形，形态圆整。（3）体外释放试验筛选凝胶基质发现，在卡波姆（CP）中加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)较单用卡波姆作为凝胶基质，可提高42.1%药物释放率，，因此确定对药物释放干扰小的CP和PVP混合凝胶基质作为实验用凝胶基质。制备的泡囊凝胶剂细腻、均匀、易于涂展，pH均在7-8之间，具有较好的离心稳定性，在温度稳定性考察中，确定IM泡囊凝胶剂需在4℃保存，而RA泡囊凝胶剂需在4℃避光保存。（4）测定不同时间点药物的累积释放量，绘制释放曲线。对释放曲线进行方程拟合，得泡囊凝胶剂的释药特性符合Higchi方程，结合释放曲线可以发现，游离药物在释放前期能快速释放，而包载于泡囊中的药物需从泡囊中扩散出来后再释放，说明将药物用泡囊包载后，能明显延长药物的释放半衰期，达到缓释效果。（5）离体鼠皮试验结果发现在不同时间，泡囊包载的IM和RA在皮内的药物滞留量均明显比凝胶剂组和市售乳膏组高。24h时单位面积皮内药物滞留量IM组泡囊凝胶剂是凝胶剂的1.81倍（P＜0.05），是市售乳膏的2.12倍（P＜0.05），RA组泡囊凝胶剂是凝胶剂的1.52倍（P＜0.05），是市售乳膏的9.07倍（P＜0.01），IM与RA相比，泡囊包载RA在增加皮内药物滞留量较包载IM更加明显。（6）文中还通过在体皮肤试验考察泡囊皮内药物滞留效应。在体皮肤试验发现泡囊的皮内药物滞留量与对照组尤其市售乳膏组相比，明显增加，到24h时，药物的皮内滞留量：泡囊凝胶剂组分别是凝胶剂组的1.52倍，是市售乳膏的12.89倍。而进入体内的药物量，泡囊凝胶剂组明显小于市售乳膏组。（7）皮肤切片考察泡囊包载的荧光物质在皮内的分布，结果发现用泡囊包载荧光物质能增加荧光物质在表皮层、毛囊和皮脂腺的滞留量而不增加真皮层的量，药库效应主要在表现在能增加荧光物质透过皮肤的量，而透过的荧光物质可以在表皮层、毛囊和皮脂腺聚集。结论：泡囊能延长药物释放时间，具有缓释作用，用于皮肤局部给药，可增加药物的皮内滞留，减少角质层拦截和进入体内的药量，将其用于局部皮肤疾病的治疗，可以疗效，减少给药次数，可降低局部刺激性和全身毒性的风险，预示泡囊凝胶剂是一种具有良好开发应用前景局部用制剂。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943

【参考文献】