小檗碱通过抑制NLRP3炎症小体活化改善小鼠胰岛素抵抗

发布时间：2019-09-27 17:21

【摘要】：巨噬细胞及NLRP3炎症小体在肥胖诱导的炎症及胰岛素抵抗中发挥了巨大作用。然而,通过调控NLRP3炎症小体治疗胰岛素抵抗的药物却非常少见。肥胖诱导的炎症能引起胰岛素抵抗,炎症小体来源的IL-1β在其中起到的重要作用越来越被关注。首先在第一章中,我们在体外发现小檗碱显著抑制饱和脂肪酸诱导的NLRP3炎症小体的激活及IL-1β的释放。在第二章中,我们通过大量实验发现小檗碱显著上调自噬相关蛋白Beclinl(ATG6)及LC3B-Ⅱ的表达,并且增加了巨噬细胞中自噬小体的数目。更重要的是,加药同时抑制自噬,小檗碱对于NLRP3炎症小体激活的作用则被逆转。为了进一步验证小檗碱对于巨噬细胞自噬的调控作用是否依赖于.AMPK磷酸化的激活。我们在加药同时加入AMPK抑制剂Adenine 9-β-D-arabinofuranoside (Ara-A)。我们发现小檗碱对于NLRP3炎症小体激活的作用被逆转。由此,我们证明AMPK/mTOR/p70S6K信号通路在小檗碱对于巨噬细胞自噬的调控中起到了重要作用。在第三章中,我们建立了高脂饮食诱导小鼠胰岛素抵抗模型。在喂食高脂饲料14周后,对小鼠基础血糖水平、基础胰岛素水平、附睾脂肪占体重比例、附睾脂肪细胞体积、葡萄糖耐受、胰岛素耐受等指标进行了系统检测,与喂食正常饲料的小鼠相比,高脂喂养的小鼠的基础血糖水平、基础胰岛素水平、附睾脂肪占体重比例、附睾脂肪细胞体积均有显著增加,而对葡萄糖耐受与胰岛素耐受能力均显著降低。这些结果提示,模型小鼠体内出现了明显的糖代谢紊乱以及胰岛素抵抗现象,可作为胰岛素抵抗的体内模型进行后续研究。我们在此模型上对小檗碱改善胰岛素抵抗的效果进行了评价。开始对小鼠进行给药干预。每天给药1次,以灌胃注射方式,给予75 mg/kg以及150 mg/kg的小檗碱。结果发现,经过连续20天的给药,给药组的小鼠附睾脂肪占总体重的比例有一定程度的下降,表明小檗碱通过对脂肪组织中NLRP3炎症小体激活的抑制,缓解了高脂饮食诱导的NLRP3炎症小体依赖的炎症及代谢紊乱。 巨噬细胞剔除及转输实验证明了两点：其一,小檗碱对于巨噬细胞的作用在其缓解高脂诱导的胰岛素抵抗中发挥了很大作用；其二,小檗碱的这一作用是通过对自噬的调控实现的。综上所述,我们发现小檗碱上调了脂肪相关巨噬细胞的自噬,进而发挥其抗炎作用。这一发现为治疗胰岛素抵抗提供了新的可行的策略。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R96

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本文编号：2542827