乌拉地尔不同溶剂重结晶产物溶解性及肠吸收特性研究

发布时间：2019-09-29 05:11

【摘要】：目的:考察乌拉地尔不同溶剂重结晶产物溶解性差异及在大鼠不同肠段的肠吸收特性。方法:采用溶出仪测定乌拉地尔不同溶剂重结晶产物的溶解曲线及溶解性的差异;采用大鼠外翻肠囊法,研究乌拉地尔同一结晶产物在大鼠不同肠段的吸收情况,以及不同溶剂重结晶产物在大鼠同一肠段的吸收情况,并分别计算累积吸收量(Q_(120))、转运速率(V_t)和表观渗透系数(P_(app))。分析不同溶剂重结晶产物的溶解性与大鼠肠吸收特性的关系。结果:乌拉地尔的氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇重结晶产物溶解度较大,溶出速率较快,异丙醇、乙醇-水(1∶1)其次,甲醇重结晶产物溶解度最小。大鼠肠囊实验结果表明,氯仿、二氯甲烷和正丁醇重结晶产物肠吸收量较多,吸收速率较快,丙酮、乙酸乙酯和异丙醇其次,乙醇-水(1∶1)、甲醇重结晶产物肠吸收量较少。结论:乌拉地尔正丁醇重结晶产物的溶解度和溶出速率较好,肠吸收速率较快,是相对最适合工业生产的溶剂。本研究为多晶型药物优势晶型的选择,特别是乌拉地尔固体制剂优势晶型的选择提供了新的研究思路。
【图文】：

HPLC色谱,乌拉地尔,样品测定

恕Ｈ⌒釻艘?20μL进样分析，按上述液相色谱法测定样品中乌拉地尔的含量。色谱图见图1。实验结束后将肠段纵向剖开，自然摊于滤纸上测量长度和宽度，并计算肠段的吸收面积A。2.5数据处理2.5.1药物累积吸收量Qn=5Cn+Vs∑n-1i-1Ci式中：Q为药物各时间的累积吸收量，Cn为n时间点的实际检测浓度，Ci为样品浓度，Vs为取样体积。1.乌拉地尔（urapidil）A.空白（blank）B.样品（sample）C.对照品（referencesubstance）图1乌拉地尔样品测定的典型HPLC色谱图Fig.1Typicalliquidchromatogramsofurapidil2.5.2药物转运速率及表观渗透系数Q对t做相关回归分析，得出斜率除以吸收表面积，即为肠段的转运速率Vt。表观渗透系数计算公式：Paap=ΔQΔt×A×C0式中：ΔQ为药物在Δt时间内透过的量（μg）；A为药物透过的表面积（本模型中为肠腔中膜面积）；C0为肠囊外侧的初始给药浓度。3实验结果3.1乌拉地尔不同溶剂重结晶产物的溶出曲线采用外标法计算不同时间取样点溶出杯中乌拉地尔的浓度C，计算浓度C与初始理论浓度C0的比值C/C0，以时间t为横坐标，C/C0为纵坐标，绘制成曲线如图2所示。从图2可知，不同溶剂重结晶产物在30min内的溶解速率各不相同，30min之后溶解趋于平缓。利用氯仿重结晶的乌拉地尔溶解度和溶出速率最高，二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇重结晶的乌拉地尔溶解度和溶出速率较好，，异丙醇、乙醇-水、甲醇重结晶的乌拉地尔的溶解度最差。

溶出曲线,乌拉地尔,重结晶,不同溶剂

JournalofPharmaceuticalAnalysis药物分析杂志Chinese药物分析杂志ChinJPharmAnal2017,37(9)·1657·图2乌拉地尔不同溶剂重结晶产物的溶出曲线Fig.2Differentdissolutioncurveofurapidilcrystalsre-crystallizedindifferentsolvents3.2同一晶体的乌拉地尔在不同肠段的吸收情况乌拉地尔乙酸乙酯重结晶产物在十二指肠、空肠、回肠均有不同程度的吸收，并且在同一肠段中的单位面积单位浓度的Q值随时间的延长呈线性增加（图3）。回肠的吸收参数Q120（120min累积吸收量）、Vt（转运速率）和Paap（表观渗透系数）均高于空肠组和十二指肠组（P<0.05），乌拉地尔在不同肠段吸收趋势为回肠＞空肠＞十二指肠，所以回肠段确认为最佳吸收肠段（结果见表1），该研究结果与文献报道基本一致［16］。图3不同肠段乌拉地尔吸收情况Fig.3Theabsorptionofurapidilcrystalsre-crystallizedinethylacetateindifferentintestinalsegments表1不同肠段乌拉地尔吸收情况（x±s，n=6）Tab.1Theabsorptionofurapidilcrystalsre-crystallizedinethylacetateindifferentintestinalsegments肠段（intestinalsegments）Q120/μgVt/（μg·cm-2·min-1）Paap/（×10-3，cm·min-1）十二指肠（duodenum）3.8419±1.15520.002739±0.00084910.1093±0.2388空肠（jejunum）19.1896±2.87840.01413±0.0021200.5160±0.2745回肠（ileum）42.7237±8.54420.0234±0.0044510.9148±0.17383.3不同溶剂重结晶产物在同一肠段的吸收差异乌拉地尔不同溶剂重结晶产物在大鼠回肠中的单位
【作者单位】：陕西省食品药品检验所;
【基金】：国家十二五“重大新药创制”专项(No.2015ZX09303001) 陕西省社会发展科技攻关项目(No.2016SF-058)
【分类号】：R965

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