从精准医学谈药物设计的微观结构

发布时间：2019-11-05 04:49

【摘要】：精准医学应用"组学"和系统生物学在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治疗手段对患者做个体化处治。精准医学与药物密切相关。药物作为治疗手段和物质供给侧,在精准医学中主要体现两个方面:针对特定的靶标或机制进行新药研发;针对疾病的分子特征对患者做个体化治疗的临床应用。基于特定靶标研发新分子实体是实施精准医疗的前提与保障;而精准医疗的效果和发现的线索又反馈于新药深化研究,二者相互依存和促进。在精准医学的框架下,新药研究所涵盖的大都是熟知内容:靶标的发现与确证;靶标与适应证的关联(概念验证);先导物的发现与优化;临床前研究的药效、药代和不良反应与临床试验的关联;药品设计、产业化和药物经济学的精益化等。从分子水平的视角看,药物的疗效源于药物分子的特定原子或基团与生物大分子的互补性和在三维空间的相互结合,这些原子基团或片段的严格排布映射了与效应靶标的精确结合。靶标蛋白即使发生微小的残基改变,也会导致大分子的构象变化,这时药物的分子结构必须做精细的微调以适配变化了的结构(构象)要求以避免脱靶作用。为了进行个体化治疗,需要根据患者生物标示物的分子特征选择有针对性的药物,因而需要研制多种新分子实体。本文列举一些实例试图解析在精准医学时代药物分子设计的某些趋势。
【图文】：

示意图,疏水结合,结合特征,激酶

?它携带有Bcr-Abl癌基因,表达的Bcr-Abl融合蛋白,含有功能高度激活的酪氨酸激酶,导致细胞内信号转导的失控,引起慢性粒细胞白血病(CML)的发生。CML具有Abl激酶高表达的遗传特征,作为分子靶标,诺华成功研制口服治疗CML的药物伊马替尼(1,imatinib),经概念验证和临床研究,成为首个治疗CML的有效药物,也因此开创了分子靶向药物治疗的新领域。伊马替尼是通过基于结构的药物设计(SBDD)与药物化学构效关系(SAR)而实现结构优化的,研制过程漫长而曲折,本文不拟作全面介绍,只从晶体结构和结合特征对设计的关键问题加以说明。图1a和b分别是伊马替尼与Abl激酶的结合特征和疏水结合的内环境。其结合要点概述如下:①苯环A的6位甲基(又称作旗甲基,flag-methyl)设计的重要性:甲基处于-NH-的邻位,邻位基团的阻转效应逼迫嘧啶连同吡啶环发生一定角度的扭转,定向地采取了稳定的构象,将吡啶环“送到”酶的Tyr253残基处,发生π-π结合作用;②连接苯环A与嘧啶环的-NH-作为氢键给体与酶的重要残基Thr315的侧链羟基(接受体)形成氢键,Thr315是催化中心的门户氨基酸,守护和维持催化过程。由于羟基与伊马替尼的-NH-形成氢键,Thr315失去了门户守卫的作用;③A环4位的连接基-NH-CO-将B环及其连接的片段引图1伊马替尼分子(黑色)与Abl激酶的结合特征(a)、与Abl疏水结合示意图(b)

晶体结构

lT315I的门户残基无氢键形成能力,而且扩大了空间障碍,就没有必要保留-NH-片段,而是用乙炔基连接苯环A与杂环。乙炔基是疏水性的线型小体积连接基,它避开异亮氨酸侧链的阻挡,使得咪唑并吡啶杂环得以进入疏水腔中。此处乙炔基为”光秃”的两个sp1杂化的碳原子,位阻最小,长度适宜。相应的乙烯基或亚乙基化合物活性降低,提示反式或顺式双键以及柔性的亚乙基不利于结合,说明精确设计乙炔基之成功。②将A环的4-胺酰基变为3-酰胺基,位置的变迁和胺酰基的逆向,增强了氢键的结合力,并且有利于将苯环B输送入疏水腔中。图2是帕那替尼与AblT315I晶体结构的简图,标示出乙炔基与异亮氨酸侧链的相对位置以及酰胺片段的结合特征[2]。4发掘和利用药物与靶标有利结合的微观特征4.1提高结合热力学的焓贡献——第二代HIV蛋白酶抑制剂地瑞那韦药物的活性取决于同靶标的结合强度,结合能ΔG越高,活性越强。热力学告诉我们,药物与靶标结合的自由能是由焓(ΔH)与熵(TΔS)构成,虽然焓与熵之间的贡献往往有补偿作图2帕那替尼与AblT315I晶体结构简图用(enthalpy-entropycompensaton,即焓强熵弱或熵强焓弱),但精细的分子设计可以实现焓熵同向正贡献,并且使焓贡献最大化,降低仍属正贡献的熵份额,成为优质药物。疏水性药物与靶标的结合往往是熵因素占优,结合能大都来源于疏水结合,这种结合的特异性不如焓因素(例如氢键,盐键等)高,而且高疏水性药物的代谢作用也比较复杂。Tibotec公司研制的地瑞那韦(3,darunavir)经美国FDA批准于2006年上市,治疗艾滋玻地瑞那韦是模拟水解反应过渡态的HIV蛋白酶抑制剂,属于第二代产品。从化学结构看,地瑞那韦类似于GSK公司研制的安普那韦(4,amprenavir),只是在四氢呋喃环上又并合了一个四氢呋喃环。地

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