茚并吡唑类微管蛋白抑制剂的结构修饰及活性测定

发布时间：2019-11-16 06:02

【摘要】：肿瘤是威胁人类健康的杀手之一,肿瘤细胞能够快速的增殖,而细胞增殖依赖于微管的作用。微管由α微管蛋白和β微管蛋白构成的异二聚体及微管辅助蛋白组成,具有聚合和解聚的动力学特性,在构成细胞支架,维持细胞正常形态、有丝分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。因此,微管是抗肿瘤药物研究中一个十分重要的靶点。微管蛋白抑制剂通过与微管上的特定结合位点结合发挥抗肿瘤作用。微管上有四个典型的结合位点,分别是紫杉醇结合位点、Laulimalide结合位点、长春碱结合位点和秋水仙碱结合位点。结合于紫杉醇结合位点和Laulimalide结合位点的抑制剂能够促进微管蛋白聚合或者抑制已形成的微管解聚,属于微管稳定剂。结合于长春碱结合位点和秋水仙碱结合位点的抑制剂能够抑制微管聚集,属于微管去稳定剂。秋水仙碱结合位点抑制剂可以作为作抗有丝分裂剂及抗血管阻断剂使用,具有合成简单,结构多样,抗肿瘤谱广,适合小分子抑制剂的研究等特点。近年来靶向秋水仙碱结合位点的抑制剂如CA-4, ABT-751等,在临床上取得了重大进展。在前期研究中,我们实验室发现了靶向微管蛋白秋水仙碱结合位点、具有良好体内外抗肿瘤活性的茚并吡唑衍生物LL-01和LL-02。与ABT-751相比,LL-01和LL-02在秋水仙碱结合位点的作用区域的Ⅰ区的占据的比较少,仍有结构修饰的空间。另外,LL-O1和LL-02的水溶性较差。因此,本研究以茚并吡唑为母核,通过在6,7位的结构修饰,使其与Ⅰ区的结合更充分。同时,对占据Ⅲ区的芳环进行修饰,引入取代氨基,以期改善化合物的水溶性。以5,6-二甲氧基-1-茚酮为原料,经脱甲基,MOM选择性保护5位酚羟基,威廉姆逊成醚反应在6位引入丙基,制备茚酮衍生物J-2。以间氨基苯酚为原料,经氨基乙酰化,羟基乙基化,去保护,与硫光气反应,制备间乙氧基苯基异硫氰酸酯(Y-6)。以对硝基苯胺或间硝基苯胺为原料,将氨基用Boc保护后进行乙基化；将硝基还原后,与硫光气反应,制备胺基苯基异硫氰酸酯衍生物J-6及J-6-1。茚酮中间体J-2经锂试剂或氢化钠处理后,分别与异硫氰酸酯Y-6、J-6、J-6-1亲核加成,再与甲基肼环合,制备茚并吡唑中间体(YT-3,J-7及J-7-1)。6位酚羟基脱保护后,与氯乙酸甲酯反应,合成6-氧代茚并吡唑乙酸甲酯关键中间体(YT-6,J-9及J-9-1)。YT-6的6位甲酯通过与不同的胺反应,制备了5个目标化合物(YT-01-YT-05)。J-9的6位甲酯与不同的胺反应,3位取代苯胺的乙胺基去Boc保护,制备了7个目标化合物(JYT-001,002,004,006,008,009,010)。J-9、J-9-1的3位取代苯胺芳环上的氨基去Boc,得中间体J-10,J-10-1。J-10,J-10-1的6位甲酯再与不同的胺反应,制备了6个目标化合物(JYT-003, JYT-005,JYT-1-1-JYT-4-1)。本研究共合成18个茚并吡唑衍生物。通过1H NMR,13C NMR, ESI-MS,元素分析等对化合物进行了结构确证。对18个化合物进行了体外抗肿瘤细胞增殖(K562, HeLa, PC3, A549, MCF-7)活性测试。大多数化合物对五种肿瘤细胞均表现出与ABT-751相当的细胞增殖抑制活性。化合物YT-01, JYT-001,及JYT-1-1的活性较ABT-751好。其他相关的作用机制有待进一步研究。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R915

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