PPARγ激动剂的研究进展
【图文】：
化等方面发挥作用。PPAＲγ被激活后可以促进白脂肪细胞(whiteadipocytes)分化成众多的小脂肪细胞而降低脂肪细胞的数量［10］。PPAＲγ激动剂，已经用于II型糖尿病以及与之相关的代谢疾病如肥胖、高血压和血脂异常等疾病的治疗。2PPAＲγ激动剂2．1格列酮类PPAＲγ受体被发现后，，第1个报道的针对该受体的激动剂就是格列酮类化合物，这类激动剂含有四氢噻唑-2，4-二酮的结构，因此被称为格列酮结构(thiazolideinediones，TZDs，1，见图2)。目前，这一类药物可作用于胰岛细胞治疗糖尿病，已经上市销售10余年。图2化合物1～6的结构由日本武田制药公司生产的ciglitazone(2，见图2)是首个上市的格列酮药物，针对糖尿病和肥胖的动物模型，它可以提高胰岛细胞活性，减弱胰岛细胞对药物的耐受性［11］。此后一系列含有TZD结构的药物得到开发。troglitazone(3，见图2)［12］是用维生素E的结构片断取代2的环己基，这样可以进一步增加化合物的亲脂性。但临床试验表明长期服用该药物可引起较强的肝毒性，在1997年退市［13］。pio-glitazone(4，见图2)［14］和rosiglitazone(5，见图2)［15］是在2的代谢产物结构基础上改造得到的，这两个化合物均含有吡啶结构。englitazone(6，见图2)［16］是对格列酮类结构的B片断进行改造，氢化吡喃环的引入使得手性中心增加，B片断的芳香环体积增加，与4和5相比活性下降。以上是第1代TDZs类代表药物，其构效关系显示，B片断芳香环与四氢噻唑二酮相连的亚甲基是活性必须基团，B片断中4-氧基取代苯环也是活性必须结构，如果改变则会使降糖和降血脂的活性下降或消失。噻唑烷-2，4-二酮结构是关键药效团，即使利用电子等排原理，使用VA唑烷-2，4-二酮来取代也会使活性下降;如?
ChineseJournalofNewDrugs2015，24(7)773中国新药杂志2015年第24卷第7期病引起的死亡率，并伴有肝毒性［17］。为了减少和避免以上不良反应的发生，对第1代格列酮类药物的结构进行改造，主要集中于B，C两片断的优化与选择，形成了第2代格列酮药物，这一代药物的显著特征是在C片段部分具有较大的芳香取代基。以5为先导化合物，将吡啶环用2-苯基-5-甲基VA唑环取代得到化合物7(见图3)，它的降血糖以及降血脂活性与2相似［18］。化合物DＲF-2189(8，见图3)利用吲哚环取代5的吡啶环，药理活性数据显示这两个化合物有相同的激动活性［18］，平坦的吲哚环有利于与活性PPAＲ受体活性口袋结合。此后，格列酮类药物的结构改造多集中于左侧C片断的改造，例如使用二硫戊环来取代，得到化合物9(见图3)［19］。分子对接结果显示，它可以与受体Ser-432的酰胺键通过二硫戊环作用。9与受体对接打分值刚好与该类化合物的生物活性一致。化合物9由于含有硫辛酸结构，除了具有抗氧化性外，还可以作为PPAＲγ激动剂提高胰岛素敏感性及降低甘油三脂水平。图3化合物7～14的结构随后报道的另一系列化合物在活性方面不仅可以有效的治疗2型糖尿病，而且可以预防动脉粥样硬化以及皮肤炎症引发的血管狭窄。代表药物是化合物10(见图3)，它含有苯并咪唑结构侧链，活性实验结果显示在细胞水平对于被转染的PPAＲγ细胞，10的激动活性较5高3倍，而对PPAＲα和PPAＲβ仅有极弱的激动作用［20］。通过体内试验同样也证实了其活性较5高，而且它具有更长的半衰期。日本DaiichiSankyo制药公司将10推向临床试验，但在2009年由于其不良反应较大终止于III期临床;目前，这一化合物正在用于治疗干眼症疾病II期临床研究阶段。化合物BM13．1258(11，?
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