富马酸喹硫平的合成研究进展

发布时间：2020-01-17 11:29

【摘要】：富马酸喹硫平是一种非典型抗精神病药,临床作为精神分裂症的一线治疗药物。本文综述了富马酸喹硫平自1987年发现至今的合成研究进展。
【图文】：

·1410·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2017,48(10)成路线(图1)[7]。硫醚3与三光气反应得2-异氰酸基二苯硫醚(4)，4在多聚磷酸(PPA)作用下发生关环反应得二苯并[b,f][1,4]硫氮-11(10H)-酮(5)，2步收率96％(以3计)；接下来，5在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺作用下制得氯代产物11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮(6)，粗品6不经纯化直接与哌嗪发生亲核取代反应得11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮(7)，粗品7不经纯化直接与2-(2-氯乙氧基)乙醇(8)在碳酸钠作碱、碘化钠作催化剂的条件下于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中发生亲核取代反应得2；2溶于乙醇后加入富马酸成盐得1，总收率63.4％(以3计)。原料3的市场价格较高，上述路线要想实现工业化，必须有合适的方法生产3以降低1的合成成本。3可采用如下4条路线来制备(图2)。①以邻硝基苯胺(9)为起始原料，经重氮化反应得邻硝基苯基重氮盐(10)，然后在硫化钠作用下经硫醚化-还原“一锅法”得2,2'-二氨基二苯硫醚(11)，收率85.3％(以9计)；然后经与盐酸成盐、酰化、单重氮化得2-乙酰胺基二苯硫醚单重氮盐(12)，最后经脱氮、去保护得3[8—9]。②以邻氯硝基苯(13)和苯硫酚在氢氧化钾作用下于DMSO中反应得2-硝基二苯硫醚(14)，14在锌粉的作用下还原得3，总收率77％[10—12]。③邻碘苯胺(15)和苯硫酚在铜纳米催化剂(Cu-MPTA-1)、碳酸钾和水的作用下反应得3，收率85％[13]；也可以碘化亚铜为催化剂、碳酸钾为碱，，在NMP中反应[14]；还有文献报道用氯化亚铜[15]、或氧化铜以及氧化亚铜[16]，作催化剂制得3。④邻氨基苯硫酚(16)和碘苯在溴化亚铜和碳酸钾作用下反应得3[17]。这4条路线中，路线1步骤冗繁、重氮化反应污染较大；路线3和4原料较贵、成本较高。路线2?

?11(10H)-酮(5)，2步收率96％(以3计)；接下来，5在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺作用下制得氯代产物11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮(6)，粗品6不经纯化直接与哌嗪发生亲核取代反应得11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮(7)，粗品7不经纯化直接与2-(2-氯乙氧基)乙醇(8)在碳酸钠作碱、碘化钠作催化剂的条件下于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中发生亲核取代反应得2；2溶于乙醇后加入富马酸成盐得1，总收率63.4％(以3计)。原料3的市场价格较高，上述路线要想实现工业化，必须有合适的方法生产3以降低1的合成成本。3可采用如下4条路线来制备(图2)。①以邻硝基苯胺(9)为起始原料，经重氮化反应得邻硝基苯基重氮盐(10)，然后在硫化钠作用下经硫醚化-还原“一锅法”得2,2'-二氨基二苯硫醚(11)，收率85.3％(以9计)；然后经与盐酸成盐、酰化、单重氮化得2-乙酰胺基二苯硫醚单重氮盐(12)，最后经脱氮、去保护得3[8—9]。②以邻氯硝基苯(13)和苯硫酚在氢氧化钾作用下于DMSO中反应得2-硝基二苯硫醚(14)，14在锌粉的作用下还原得3，总收率77％[10—12]。③邻碘苯胺(15)和苯硫酚在铜纳米催化剂(Cu-MPTA-1)、碳酸钾和水的作用下反应得3，收率85％[13]；也可以碘化亚铜为催化剂、碳酸钾为碱，在NMP中反应[14]；还有文献报道用氯化亚铜[15]、或氧化铜以及氧化亚铜[16]，作催化剂制得3。④邻氨基苯硫酚(16)和碘苯在溴化亚铜和碳酸钾作用下反应得3[17]。这4条路线中，路线1步骤冗繁、重氮化反应污染较大；路线3和4原料较贵、成本较高。路线2的起始原料价廉且反应图1以3为原料合成1的路线一Fig.1The1stSyntheticRouteof1fromtheStartingMaterial3图2原料3的不同路线Fig.2TheSyntheticRoutesof3

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本文编号：2570585