Palbociclib的合成工艺研究

发布时间：2017-03-20 05:01

  本文关键词：Palbociclib的合成工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：Palbociclib是一种新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,由美国辉瑞公司研制,并于2015年2月3日由FDA经加速批准途径批准在美国上市,临床上用来与来曲唑联合用于治疗绝经后雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌患者转移性疾病的初始内分泌治疗。对文献中报道的Palbociclib合成工艺进行了调研和分析,在此基础上设计了一条新的Palbociclib的合成路线,该路线是以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为原料经过9步反应制备得到Palbociclib,并对关键反应步骤进行条件优化,简化操作,提高反应收率,形成自己的知识产权,为Palbociclib的工艺生产提供了一条新的途径。对Palbociclib原研工艺进行了研究,以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料,经6步反应制备得到Palbociclib原料药,并对路线工艺进行了深入研究,主要研究内容有：对关键步骤的反应条件进行优化,提高了反应收率；改变加料方式,操作简便,适合放大生产；对Palbociclib晶型进行研究,使原料药的晶型符合制剂要求。对Palbociclib的有关物质进行路线设计并合成,为药物申报提供相关资料,为原料药的分析方法提供可靠依据。
【关键词】：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 抗癌药 原料药 合成工艺
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-8
• 术语及缩写语说明8-12
• 第一章 前言12-25
• 1.1 癌症的现状12
• 1.2 抗癌药的研究概况12-16
• 1.2.1 传统细胞毒性抗肿瘤药13
• 1.2.2 抑制信号转导分子的抗肿瘤药13-15
• 1.2.3 肿瘤新生血管生成抑制剂15
• 1.2.4 免疫治疗15-16
• 1.3 CDK抑制剂16-18
• 1.3.1 非选择性CDK抑制剂17-18
• 1.3.2 选择性CDK抑制剂18
• 1.4 Palbociclib简介18-20
• 1.4.1 药物概况18-19
• 1.4.2 药理作用19
• 1.4.3 不良反应19-20
• 1.4.4 Palbociclib的最新进展20
• 1.5 选题意义及课题目标20-21
• 1.6 参考文献21-25
• 第二章 Palbociclib的新路线工艺研究25-43
• 2.1 路线分析25-30
• 2.1.1 氨基片段的合成路线25-26
• 2.1.2 Palbociclib的合成路线26-30
• 2.2 Palbociclib新路线的设计30-31
• 2.3 新路线的关键工艺优化31-35
• 2.3.1 化合物PB4的合成31-32
• 2.3.2 化合物PB5的合成32-33
• 2.3.3 化合物PB6的合成33-34
• 2.3.4 化合物PB8的合成34-35
• 2.3.5 化合物PBG的合成35
• 2.4 实验部分35-40
• 2.4.1 主要实验仪器35
• 2.4.2 实验操作35-40
• 2.5 本章小结40-41
• 2.6 参考文献41-43
• 第三章 Palbociclib的合成工艺研究43-55
• 3.1 合成工艺优化及讨论43-48
• 3.1.1 化合物PBB的合成43-44
• 3.1.2 化合物PBC的合成44-45
• 3.1.3 化合物PBD的合成45
• 3.1.4 化合物PBE和PBF的合成45-46
• 3.1.5 化合物PBG的合成46-48
• 3.1.6 化合物PBH的合成48
• 3.1.7 化合物PBI的合成及晶型研究48
• 3.2 实验部分48-53
• 3.2.1 主要实验仪器49
• 3.2.2 实验操作49-53
• 3.3 本章小结53-54
• 3.4 参考文献54-55
• 第四章 有关物质的分析和合成55-66
• 4.1 前言55
• 4.2 有关物质的确认和合成55-60
• 4.2.1 有关物质的确认55-56
• 4.2.2 有关物质的合成研究56-60
• 4.3 实验部分60-64
• 4.3.1 主要实验仪器60
• 4.3.2 实验操作60-64
• 4.4 本章小结64-65
• 4.5 参考文献65-66
• 第五章 总结与展望66-67
• 5.1 总结66
• 5.2 展望66-67
• 附录67-88
• 致谢88

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