多肽修饰的协同性脂质体在肿瘤成像及靶向给药中的应用研究

发布时间：2020-02-09 14:32

【摘要】：目的针对HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性的癌症构建一个有效的纳米药物传递载体。利用微阵列芯片系统从“一珠一物”多肽文库中筛选HER2特异性亲和的短肽(命名为HE2),并研究HER2靶向的多肽HE2(YDLKEPEH)和细胞穿膜肽TAT(GRKKRRQRRRPPQ)共同修饰的脂质体在肿瘤药物传递及成像方面是否能呈现出协同的效果,旨在证明该药物递送载体对HER2阳性的癌症具有潜在的诊断和治疗应用价值。方法利用微阵列芯片系统,针对HER2蛋白分子,从106“一珠一物”多肽文库中筛选到特异性亲和短肽HE2,通过表面等离子体共振成像仪(SPRi)测量多肽HE2的亲和力(KD值)。利用共聚焦显微镜检测多肽HE2对细胞的亲和性。并基于筛选得到的亲和多肽HE2和穿膜肽TAT,构建了四种类型的脂质体。分别为单一多肽修饰的脂质体(HE2-LS、TAT-LS),传统未修饰的脂质体(LS)以及协同性脂质体(HE2/TAT-LS)。最后在体外细胞水平,体内动物水平上对四种类型脂质体的药物传递效率及肿瘤治疗效果进行评价。结果针对HER2分子,利用微阵列芯片系统,从“一珠一物”多肽文库中筛选得到特异性亲和短肽HE2。通过表面等离子体共振成像仪(SPRi)测得HE2的亲和力KD值为3.9×10-8 mol/L。多肽探针细胞水平的成像显示在HER2阳性的SKBR3细胞上具有高亲和力。多肽修饰到脂质体表面后通过动态光散射仪(DLS)和生物透射电子显微镜(TEM)进行表征,结果显示四种类型的颗粒平均粒径和电位是HE2/TAT-LS(154.7 nm,-13.8 m V),HE2-LS(157.6 nm,-14.0 m V),TAT-LS(150.3 nm,-13.6 m V),LS(140.2 nm,-12.8 m V)。同时测量的包封率为:HE2/TAT-LS-DOX:81.26%,TAT-LS-DOX:80.36%,HE2-LS-DOX:80.48%和LS-DOX:79.35%。体外细胞实验显示,协同性脂质体具有较好的细胞亲和性和穿透性。体内动物荧光成像结果显示协同性脂质体在肿瘤部位具有较强的荧光信号。抑瘤实验中协同性脂质体展示出较好的肿瘤杀伤效果。结论本实验利用高通量微阵列芯片成功筛选出HER2靶向的多肽(HE2),并利用HE2和TAT多肽成功构建了协同性脂质体,实现了肿瘤药物靶向递送及肿瘤部位精准成像的目的。该药物递送载体在很大程度上减少了化疗药物用量,降低了药物毒副作用。对HER2阳性的乳腺癌具有诊断和治疗的应用价值。
【学位授予单位】：锦州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

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本文编号：2577836