基质金属蛋白酶-7硝基类抑制剂的合成与评价

发布时间：2020-02-12 10:04

【摘要】：基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一大类催化活性仰赖锌离子的金属蛋白水解酶。在生理条件下,MMPs以酶原的形式存在；但是,如果存在像增长因子以及细胞因子这些特异性的刺激时,在体内的MMPs就会出现过度表达和过度活化,继而这些具有活性的MMPs会降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM)也会降解基底膜,它们还与恶性肿瘤增殖、类风湿性关节炎、血管形成、牙周炎、肿瘤的扩散转移等一系列的疾病密切相关。至今为止已被挖掘有20多种MMPs,唯—MMP-1, MMP-2和MMP-7是抗癌药物的有效靶酶。其中,MMP-7已确定是由肿瘤细胞分泌的,并且可诱导肿瘤细胞向癌细胞的演变,在胰腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤中均被发现MMP-7的过度表达。因此,设计开发有效的MMP-7的抑制剂在防治癌细胞的扩散、增殖以及转移方面有着广阔的药物前景。基于已知的MMP-7抑制剂的结合模式以及MMP-7的三维结构,本文设计了2-异丁基-3-羟基-丁酰-(S)-叔亮氨酸为基本骨架,并以本课题组开采了一种新式的锌离子结合基团硝基作为锌离子结合基团(zinc-binding group, ZBG)的一个系列的化合物的探索。对目标化合物26A,26B,26C,26D进行了抑制活性的测试,其结果表明26A,26B,26C,26D对MMP-7均表现出了较好的抑制效果,其Ki值分别为165.57nM、55.93nM、98.47nM、83.33nM,与文献已报道的MMP-7抑制剂相比较抑制效果较好。
【图文】：

序列,晶体结构

图I.IMMP的晶体结构在这个结构域中含有两种Zn2—，其中一个被称为结构Zn2+离子，因为它只跟结构有关；另一个被称为催化Zn2+离子，因为它在催化活性中心，与催化活性密切相关。这一催化Zn2+具有高度保守的VAAHEXGHXXGXXH序列，其中三个组l#酸残基与Zn2+离子配位，组成酶的催化活性中心[7】，，MMP的活性中心是高度保守的拓扑结构，它们有显著的序列同源性。在正常的人体生理条件下，许多MMP以酶原的方式存在体内，没有催化活性，可是，当遭到外界刺激时，此区域被基质金属蛋白酶水解，Zn2+离子结合区域被暴露出来具有催化活性。MMPs与骨关节炎、肿瘤转移、心血管疾病、血管形成、类风湿性关节炎、多发性硬化症、中性神经系统疾病、牙周炎等一系列疾病密切相关因此，研究开发MMPs抑制剂（MMPIs)来有效地调控MMPs的活性，对于与MMPs相关的各种疾病，MMP丨药物治疗具有广阔的药物前景[15]。近年来，发现并不是所有的MMPs均能够作为抗癌药物的有效的IE酶，仅有MMP-1、MMP-2和MMP-7是抗癌药物的有效的IE酶[i6]。况且，MMP-7是结构域最小的MMP，它只包括催化结构域区域和前肽结构域区域及信号肽结构

晶体结构,化合物

二苯并T侧娜饭潭ǎ迪至擞隨1’口袋达到充分的相互作用，又对R基团进行优化，最后确定了化合物4。图1.4是化合物4与MMP-12的晶体结构，实验结果表明，化合物4是一个MMP-12有效的选择性抑制剂，可口服并且用量少，在C端连接杂环，而没有形成N端类似物，这对以后的设计开发MMPs抑制剂提供了新思路，化合物4对于治疗潜在慢性阻塞肺疾病具有广阔的药物前景。3 4图1.3 MMP-12有效的选择性抑制剂5
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：O629.8;R914.5

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