美沙拉嗪结肠靶向制剂研究进展

发布时间：2020-02-14 22:53

【摘要】：美沙拉嗪是近30年来活动期轻中度溃疡性结肠炎的首选用药,具很好的诱导缓解和维持缓解功效。美沙拉嗪只有以原型形式到达结肠病变部位才能发挥治疗效果,而常规制剂口服后迅速被胃肠吸收经肝脏代谢,易产生腹痛、腹泻、肾毒性等不良反应,仅少量到达结肠,已上市结肠靶向美沙拉嗪则极易在小肠过早释药,结肠定位效果较差,因此新型精确美沙拉嗪结肠靶向制剂的研究至关重要。本文主要综述了近年来美沙拉嗪结肠靶向制剂的研究进展,以期为无毒、生物相容、生物可降解、精准结肠靶向的高剂量美沙拉嗪制剂的开发提供参考依据。
【图文】：

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0min)，在小肠转运时间相对恒定约3～4h，因此通常将时控型美沙拉嗪释药时滞设计为5～6h［3］。德国辉凌制药公司生产的Pentasa湟［13］，是以EC为时滞包材制得0．7～1．0mm颗粒，将颗粒装封于明胶胶囊制得的美沙拉嗪时控胶囊。Pentasa湟口服后迅速崩解，通过调整颗粒粒径大孝EC厚度及渗透性控制释药部位，在整个小肠和结肠缓慢恒速释药，因此结肠累积释药量不足。SchererDDS公司利用凝胶溶胀原理开发的新型时控胶囊PulsincapTM［15］，由水不溶性胶囊主体、水溶性囊帽及囊帽外酸不溶性层组成(图1)，囊帽主体内含美沙拉嗪药库，胶囊径口为水凝胶塞。酸不溶层可防止水溶性囊帽在胃内溶解，胃空后酸不溶层和水溶性囊帽依次溶解，水凝胶塞吸水膨胀后自动排出胶囊，药物释放。常见水凝胶塞材料有聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯和聚环氧乙烷等，，释药时滞主要由水凝胶塞插入深浅和体积决定，因此其精准尺寸是PulsincapTM应用的关键。PulsincapTM体系精巧的逐级释药理念克服了传统时控系统时滞差异的影响，在结肠炎症靶点精准释药，减少因胃肠过早释药导致的恶心、腹痛、便血、里急后重等不良反应的发生，是目前应用最广、药效最优的时控型美沙拉嗪。受个体差异、进食状态、时控材料等因素限制较多，目前上市的时控美沙拉嗪制剂较少，常考虑与其他机制结合以开发更理想的结肠靶向美沙拉嗪制剂。图1新型时控胶囊PulsincapTM体内释药过程［16］3菌群触发型人体结肠有400多种常居菌丛，每克结肠内容物有近1010个菌群。利用结肠菌群数量是小肠105的特点设计酶触发型美沙拉嗪结肠靶向制剂，主要包括前药和多糖途径。前药即无药理活性母核衍生物，经自发或体内酶促反应转化为在靶点释放的活?

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沙拉嗪，由含美沙拉嗪和多糖的片芯及3层聚合物涂层组成，最内层为酸溶层EudragitE，最外层为肠溶层EudragitL，中间为防止内外相反电荷层相互作用的HPMC阻隔层［16］(图2)。CODESTM口服后受肠溶衣保护在胃内完整，到达小肠后肠溶衣和阻隔层溶解，而酸溶层仅少量渗透和溶胀，进入结肠后片芯内多糖在结肠菌群降解下产生有机酸使系统pH下降，酸溶层溶解，药物释放。CODESTM在pH依赖、时控和菌群触发相结合基础上实现了药物的智能结肠感应释药，是当前美沙拉嗪结肠靶向制剂的重大突破，具很好的应用前景。图2CODESTM体内释药过程［4］5其他5．1压力控释型结肠内容物多、水分少，胃肠蠕动产生暂时性管腔内压，导致结肠内压高于胃肠压力，可利用结肠相对高静压使药物崩解释放［4］。压力型敏感包材有HPMCE-15，EC等，常见压力控释型结肠靶向制剂为胶囊剂，以EC涂布于明胶胶囊内表面，在结肠静压下EC崩解药物释放，EC的厚度、胶囊大小和密度是制剂崩解释药的关键［27］。受压敏材料及结肠特殊生理环境的限制，压力型结肠

【参考文献】