金属—多酚网络功能化的上转换纳米结构对pH响应药物释放的实时监测的研究

发布时间：2020-03-19 05:39

【摘要】：一直以来,癌症是世界医学领域所面临的巨大挑战。而大多数抗肿瘤药物不具有特异性,这就会导致在癌症治疗的同时,不可避免的对正常组织产生严重的损伤,导致传统的化疗方法生物利用率低并且具有极大的副作用。因此智能给药系统(Smart Drug Delivery System,DDS)成为了人们的研究热点,智能给药系统(DDS)对一系列物理化学刺激(如pH值、氧化还原条件、温度和光照射等)具有特殊的反应能力,因此引起了人们的广泛关注,尤其是在药物和基因的递送中扮演着重要角色。在这些刺激因素中,pH刺激是一种很有前途的选择,因为肿瘤组织和正常组织的pH值差别很大。设计的靶向给药系统在赋予药物靶向性的同时,极大的增加了肿瘤细胞的摄取,降低了对正常组织的损伤。此外,这些给药系统可能发生不可控的药物释放,但当其进入机体后我们通常不能及时的检测它的释放行为,因此构建一种即时检测药物释放行为的载药体系十分重要。介孔二氧化硅纳米粒子(Mesoporous Silica Nanoparticals,MSN)具有较高的药物承载能力和稳定性,且具有良好的体内外生物相容性,表面易功能化,其作为纳米载药体系中的载药器件已经被广泛研究。为了防止药物从介孔硅的孔道中过早的释放出去,研究人员已经尝试了不同的策略,包括将药物分子共价附着于孔道中或是用pH敏感的聚合物将介孔硅的孔道完全封闭。本研究选用了丹宁酸和铜离子形成的复合物作为pH敏感的响应器件,介孔二氧化硅作为载药器件。然而,这些药物递送系统大多不能实时监测药物的释放情况,不可避免地发生靶部位药物剂量不足或在非靶部位药物过量释放。因此我们引入了上转换纳米颗粒(Upconversion Nanoparticals,UCNPs),借助其与小分子药物阿霉素可以发生共振能量转移的现象,实现在细胞水平的药物释放实时检测。本文的研究内容主要包括以下几个方面:1.UC@Si@TA-Cu复合体系构建与制备首先采用热分解法制备了以钆为基质材料,掺杂铥和铒的上转换纳米颗粒(UCNPs)作为该复合体系的成像单元。随后采用相转移辅助表面活性剂模板法在其表面包覆了一层介孔硅层(Si)用于载药,本课题选择阿霉素(DOX)作为模型药物,通过阿霉素小分子与UCNPs间的发光共振能量转移现象(Luminescent Resonance Energy Transfer,LRET)作为实时监测药物释放的前提条件。为了赋予该载药体系pH敏感性,我们在其表面修饰了一层pH敏感的多酚-金属(丹宁酸-铜,TA-Cu)外壳,该载药体系标记为UC@Si@TA-Cu。2.UC@Si@TA-Cu的体外表征考察了UC@Si@TA-Cu的形态、粒径、电位、荧光光谱、包封率和载药量以及其pH响应性释放。结果表明其形态呈规则的球形,粒径分布均匀,上转换发光良好,包封率和载药量较高,呈现出pH响应的药物释放行为,且随着阿霉素的释放,上转换的荧光强度增加,在溶液相水平实现了实时监测药物释放。3.UC@Si@TA-Cu在细胞水平的研究在细胞实验中,我们选择了HeLa细胞。利用CCK8检测试剂盒对游离阿霉素、载药以及未载药UC@Si@TA-Cu的细胞毒性进行了研究,实验结果显示未载药载体材料生物相容性好,载药材料相比游离阿霉素组细胞杀伤力更好。细胞摄取实验表明随着时间的延长,pH敏感外壳降解,阿霉素释放增加,阿霉素的荧光和上转换的荧光都会增强。
【学位授予单位】：烟台大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943

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本文编号：2589791