HDAC和PP1抑制剂的分子模型构建及应用研究

发布时间：2020-03-20 12:59

【摘要】：目前,计算机辅助药物设计(CADD)已广泛应用于新药研究,是合理药物设计常规方法之一,CADD的出现大大提高了药物研发速率。癌症和心血管疾病严重威胁人类生命健康,是当前医学领域的研究热点。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)和蛋白磷酸酶1(Protein phosphatase 1,PP1)是治疗这两种疾病的潜在靶点。本文整合使用多种CADD方法,对这两个靶点相应的抑制剂展开研究。采用基于配体的药物设计方法,构建了针对HDAC抑制剂的药效团模型和三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,通过方法验证,这些模型具有良好的稳定性和预测能力。采用基于受体的药物设计方法,对HDAC靶蛋白的选择和分子对接方法进行了考察,建立了可靠的分子对接模型。联合使用构建的模型对Drugbank数据库进行筛选,得到两个具有新颖骨架的候选化合物(DB03889和DB02830)。利用分子动力学模拟了候选化合物及参照分子Trichostatin A与蛋白的相互作用,发现它们均能与HDAC稳定结合,其中化合物DB03889的结合能力高于Trichostatin A,为新型HDAC抑制剂的发现提供潜在先导化合物。模拟结果还揭示了蛋白结合位点中的重要残基,可指导后续结构改造工作。本部分的结果证实了虚拟筛选流程的可行性,可以推广使用。基于RCSB PDB(Protein Data Bank)数据库收录的含不同配体的7个PP1晶体结构,研究PP1蛋白配体相互作用指纹图谱(PLIF),根据得到的相互作用关系构建药效团模型,富集率因子考察结果显示该模型能从大量诱饵分子中准确识别出活性分子。结合分子对接方法,建立针对PP1抑制剂的虚拟筛选平台,成功从TCM database@Taiwan和Biopurify phytochemicals数据库中获得5个具有全新骨架的候选化合物,并进行初步活性研究。其中,化合物ZINC43060554对PP1的IC50达到26.78 μM。为了更好的理解PP1抑制剂与蛋白的作用机制,通过分子对接,对合成得到的斑蝥素衍生物进行了计算模拟研究,发现该类PP1抑制剂主要是通过羧酸和桥环上的氧原子与蛋白金属催化位点形成配位和氢键、盐桥作用,发挥抑制活性。最后,通过大鼠Langendorff离体心脏实验,发现只有高活性的PP1抑制剂,才能使心脏左心室收缩功能增强。本文所得结论为后续研究活性更好的PP1抑制剂以及抗心衰药物提供理论依据。
【图文】：

技术,药物设计,指导研究,药物相互作用

设计的思路，，将研究方法计算机化，是多学科的有机结合和综合运用，为合理药物设计提逡逑供了强有力的工具和手段。逡逑目前，ＣＡＤＤ已广泛应用于合理药物设计（图１．１），包括识别药物靶标、构建靶点逡逑结构、分析配体结构、识别药物分子活性构象、识别药效基团、模拟靶点－药物相互作用、逡逑分析药物定量构效关系、发现、优化苗头化合物（Ｈｉｔ）和先导化合物（Ｌｅａｄ）、计算化合逡逑物的类药性等［２＿３］。ＣＡＤＤ的出现避免了早期药物研究一定程度的盲目性，它以直观的设逡逑计，指导研究人员有目的地开发新药，大大提高了药物设计水平、速度和成功率。ＣＡＤＤ逡逑技术的出现大大加快了新药研发速度

药物设计,理论基础,抑制剂,流程图

设计的思路，将研究方法计算机化，是多学科的有机结合和综合运用，为合理药物设计提逡逑供了强有力的工具和手段。逡逑目前，ＣＡＤＤ已广泛应用于合理药物设计（图１．１），包括识别药物靶标、构建靶点逡逑结构、分析配体结构、识别药物分子活性构象、识别药效基团、模拟靶点－药物相互作用、逡逑分析药物定量构效关系、发现、优化苗头化合物（Ｈｉｔ）和先导化合物（Ｌｅａｄ）、计算化合逡逑物的类药性等［２＿３］。ＣＡＤＤ的出现避免了早期药物研究一定程度的盲目性，它以直观的设逡逑计，指导研究人员有目的地开发新药，大大提高了药物设计水平、速度和成功率。ＣＡＤＤ逡逑技术的出现大大加快了新药研发速度
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91

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