发育遗传药理学对孟鲁司特和氯雷他定药代动力学的影响

发布时间：2020-03-21 09:00

【摘要】：发育遗传药理学主要研究儿童个体发育和遗传因素如药物代谢酶、转运体及受体等对药物处置、药物异常代谢或药物不良反应的影响,发现对药物反应差异起作用的生长发育因素以及蛋白和基因等因素,并利用先进的科学技术手段,选择合适的药物和剂量,预测患者的药物治疗效果,为患者提供更加安全、有效、经济的个体化治疗方案,达到预防和治疗疾病的目的。儿童由于受到身体组成、肝药酶活性、转运体活性和肾脏发育等个体因素的影响,其药代动力学特征跟成人相比存在显著差异,同时也存在较大的个体间差异。尤其对于新生儿和婴幼儿来说,如果相关基因尚未表达,基因型与表型的相关性就可能不会立即显现,药物的治疗作用就会有所不同。因此,了解个体发育过程以及基因变异对药物处置和药物不良反应的作用,可以为儿童药物治疗决策提供更有价值的信息,达到提高治疗有效性,降低不良反应的目的。孟鲁司特和氯雷他定是儿科常用的治疗药物,二者均属于高代谢药物。由于受到生长发育的影响和体内相应的肝药酶或转运体的影响,二者在儿童体内的药代动力学特征与成人相比具有显著性差异,同时也存在较大的个体间差异,导致存在治疗失败或产生毒性作用的风险。因此,迫切需要研究儿童这一特殊群体中个体发育和遗传因素对体内孟鲁司特和氯雷他定药物处置过程的影响,以提高药物治疗的安全性和有效性。目的:本研究旨在确定发育遗传药理学对孟鲁司特和氯雷他定药代动力学的影响,探究影响孟鲁司特清除率和氯雷他定代谢率个体差异的发育和遗传因素,为儿童个体化用药提供有效信息。方法:本研究收集服用孟鲁司特和氯雷他定进行治疗的儿童患者的血液样本。对于服用孟鲁司特的患者,采用HPLC-FLD方法测定孟鲁司特的血药浓度。检测患者CYP2C8*1B(rs7909236)和SLCO2B1 c.935GA(rs12422149)的基因多态性。利用NONMEM软件建立儿科人群群体药代动力学模型,估算孟鲁司特在儿童患者中的清除率。最后利用SPSS统计分析软件考察年龄、体重和基因型等因素对孟鲁司特清除率的影响。对于服用氯雷他定的患者,采用LC/MS/MS方法测定氯雷他定及其活性代谢物地氯雷他定的血药浓度。检测患者CYP2D6*4(rs3892097)、CYP2D6*5(整个基因缺失)、CYP2D6*10(rs1065852)和CYP2D6*41(rs28371725)的基因多态性。再通过计算地氯雷他定和氯雷他定的摩尔浓度比值,确定氯雷他定的代谢率。最后利用SPSS统计分析软件考察年龄、体重和基因型等因素对氯雷他定代谢率的影响。结果:50例服用孟鲁司特的儿童患者中,SLC02B1 c.935GA(rs12422149)基因型对孟鲁司特的清除率具有显著影响:SLC02B1 c.935 GA和c.935 AA携带者孟鲁司特的清除率明显高于c.935 GG携带者(清除率分别为:0.94±0.26L/h和0.77±0.77 L/h,Mann-Whitney U检验,p=0.020),体重对孟鲁司特的清除率也具有显著的相关性(p0.0001)。最后的多元线性回归分析显示,与孟鲁司特清除率相关联的独立因素为体重(p=0.035)和SLC0281c.935GA(p=0.045)。这两个因素可以解释孟鲁司特清除率44.1%的变异性(R2=0.464)。40例服用氯雷他定的儿童患者中,CYP2D6a*10基因型对氯雷他定代谢率具有显著影响:在CYP2D6*10GA和AA携带者中,氯雷他定代谢率明显低于野生纯合子GG携带者(代谢率分别为:9.37±7.54和16.94±14.12,Mann-Whitney U检验,p=0.028),体重对与氯雷他定的代谢率也具有显著的相关性(p=0.030)。最后的多元线性回归分析显示,与氯雷他定代谢率相关联的独立因素为体重(p=0.046)和CYP2D6*10(p=0.043)。这两个因素可以解释氯雷他定代谢率16.5%的变异性(R2=0.207)。结论:本研究阐明了中国儿童中的个体发育因素和遗传因素对孟鲁司特清除率和氯雷他定代谢率的影响。研究表明,体重和SLC02B1 c.935GA基因多态性是影响孟鲁司特药代动力学的重要因数,体重和CYP2D6*10是影响氯雷他定药代动力学的重要因数,为以后孟鲁司特和氯雷他定在儿童中的治疗提供指导信息。
【图文】：

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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R969

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本文编号：2593098