半三明治金属钌和环金属铱配合物的合成及体外抗癌活性研究

发布时间：2020-03-28 22:35

【摘要】：当今世界,随着人口老龄化严重和人们的不良生活方式等因素,癌症的发病率和死亡率仍然不断上升。抗肿瘤药物,尤其是过渡金属配合物的研发一直是人们关注的焦点。在过去五十年顺铂及其衍生物在临床化疗中被认为是必不可少的药物,但是它们的剂量依赖性和严重的毒副作用也是不可忽视的。因此,其它的新型过渡金属配合物的开发受到人们的广泛关注。本文分别以亚胺吡啶为配体合成了5个半三明治钌配合物(1-5)和以亚胺氮杂环卡宾为配体合成了6个环金属铱配合物(Ir1-Ir6)。培养得到配合物4和Ir4的晶体结构。使用紫外光谱(UV-Vis),核磁氢谱,质谱,元素分析,X射线单晶衍射等仪器对配合物的纯度以及结构进行了一系列表征。利用噻唑蓝(MTT)比色法测试了配合物对不同癌细胞以及正常细胞的体外抗癌活性,并对其筛选以进行后续抗癌机理研究。主要内容如下:1.设计合成了5个含亚胺吡啶配体的半三明治钌配合物。通过MTT法测试了钌配合物以及顺铂对癌细胞(宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549)和正常细胞(人支气管上皮细胞16HBE和BEAS-2B)的毒性,结果表明5个配合物都表现出了较好的抗癌活性和选择性,尤其是配合物5。第一次使用共聚焦显微镜确定了半三明治钌配合物的细胞内成像,发现配合物具有溶酶体靶向性,然后监测了配合物引起的溶酶体损伤。更多的机制研究表明,配合物通过非能量依赖途径进入癌细胞,然后导致线粒体功能障碍和过量的活性氧(ROS)的产生,促进了细胞凋亡;但是,在相同条件下,正常细胞没有明显的损伤。此外,还研究了还原型辅酶I(NADH)的催化氧化、配合物的抗转移性质以及与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。2.以亚胺氮杂环卡宾(NHCs)为配体,设计合成和表征了6个环铱配合物。MTT法实验结果表明,6个配合物对宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、小鼠胶质瘤细胞GL261和耐药顺铂细胞A549R等五种癌细胞都展现出较好的毒性,尤其是配合物Ir6对A549细胞的抗癌活性是临床使用的顺铂的9倍,同时对A549R细胞的活性是顺铂的37倍,因此我们对配合物Ir6进行了一系列探究。高效液相色谱法实验表明,配合物在生物测试环境下是稳定的。配合物抗癌机制实验表明,配合物主要依靠能量进入癌细胞,导致线粒体膜电位下降、ROS的产生以及溶酶体的损伤,进而导致癌细胞凋亡。同时,配合物Ir6展现出了强的抗细胞迁移能力以及与DNA结合的能力。
【图文】：

顺铂,交叉耐药性,卡铂,科学家

第 1 章绪论注。顺铂可与 DNA 形成链内交联，抑制 DNA 的复制，影响细胞分裂周期，从而细胞死亡。顺铂在临床中可广泛用于治疗睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌等生殖系统它也存在严重的毒副作用，例如肾毒性、耳毒性以及胃肠道毒性等[13]。为了克服和耐药性，科学家研制出了第二代以卡铂为代表性的铂类抗肿瘤药物，于 1986上市。卡铂（Carboplatin，2）具有与顺铂相似的生物学特性，其毒性较顺铂低，，成骨髓抑制，并且与顺铂具有交叉耐药性[14]。这极大地刺激了科学家对铂类药物研究，于是以奥沙利铂（Oxaliplatin，3）为代表的第三代铂类药物成功诞生。奥其顺铂的作用机理相似，都是以 DNA 为靶向部位，与顺铂无交叉耐药性，可治效的结直肠癌[15]。随着科学研究的不断发展，大量的铂类药物不断出现，但是，药物在杀死癌细胞的同时依然会对正常细胞造成伤害。为了克服铂类药物的缺点们不断寻找新的过渡金属配合物，例如钌、铱等，这些金属配合物在治疗癌症中铂类配合物所没有的一些优点，有望成为抗击肿瘤的新型药物。

分子结构式,铱配合物

图 1.2 NAMI-A、KP1019 和(N)KP1339 的分子结构式。抗癌配合物铂类金属配合物的抗癌机理研究，除了钌类金属配合物受到广泛的属于铂族元素，同样也受到了科学家的广泛关注和研究。二十世纪七入科学家的视野，但是这一时期筛选出的铱配合物的抗肿瘤效果现为无活性[28, 29]。因此，在未来很长的一段时间之内，铱抗癌配合被人们遗忘。直到二十一世纪至今，各种新型抗肿瘤铱配合物才逐研究报道，铱本身具有强烈的惰性，但是与经典的顺铂类配合物相有八面体结构，这为铱配合物的结构改造提供了更大的可能性[33-35]属铱配合物具有丰富的化学性质，可在生理条件下获得可变氧化态，它们的多种抗癌作用机制可能与铂类药物不同。实验证明铱配合其抗癌作用，如催化细胞氧化还原反应，与 DNA 结合，靶向蛋白向亚细胞器等[36-39]。近年来，由于其高量子产率，大的斯托克斯位，发磷光的环铱配合物作为有效的光敏剂、生物成像和生物传感剂
【学位授予单位】：曲阜师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O641.4;R914;R96

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