八氢-9-苯乙酰胺基吖啶药代动力学研究

发布时间：2020-04-19 03:53

【摘要】：研究目的八氢-9-苯乙酰胺基吖啶具有抗心律失常的作用,是9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氢吖啶的类似物。作为一种刚被研发不久的化合物,它的结构不同于已上市的抗心律失常药物。现有关于八氢-9-苯乙酰胺基吖啶研究的报道较少,本文建立了八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的LC-MS/MS定量方法、探究了其在大鼠体内的药代动力学行为、对八氢-9-苯乙酰胺基吖啶进行了代谢产物鉴定,并以此为依据对其代谢途径进行了深入的探究,为其临床应用提供了理论依据。研究方案本论文建立了可靠的LC-MS/MS分析方法,并对其进行了方法学验证。本方法采用液-液萃取的方法对血浆样本进行处理,然后取20μL处理过的样本进行定量分析。色谱方法:本方法采用0.1%甲酸-水溶液作为水相,甲醇作为有机相,色谱柱选用SB-C_(18()5μm,4.6×150 mm,Agilent,USA),采用等度方法对待测物进行洗脱,有机相比例为60%。质谱方法:选用电喷雾离子化源(ESI),多反应监测(MRM)扫描方式,正离子检测模式,定量分析的离子对选择m/z 321.3/203.1(八氢-9-苯乙酰胺基吖啶)和m/z 264.3/58.2(内标曲马多)。该方法的定量浓度线性范围为2-300 ng/mL,本文对该方法残留、选择性、准确度与精密度、基质效应、提取回收率、稀释可靠性和样品稳定性进行了考察。本试验从以下四方面完成对八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的研究:1)分别对大鼠灌胃、静脉给药,测定血药浓度,绘制药-时曲线并对其大鼠血浆药代动力学进行研究;2)测定并计算血浆蛋白结合率;3)计算大鼠经尿液和粪便中排除原形药物累积排泄量;4)鉴定八氢-9-苯乙酰胺基吖啶尿样中的代谢产物,研究八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的在大鼠体内代谢过程和代谢产物。研究结果本论文对建立的LC-MS/MS方法进行了系统的的方法确证,结果表明:本方法准确可靠、重现性好、专属性强、提取回收率高,各浓度间相对稳定,几乎没有基质效应,在考察的保存条件下稳定,均可达到CFDA相关要求,可以应用于八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的药代动力学研究。分别对大鼠灌胃和静脉给药后,测定血药浓度,经灌胃给药,消除半衰期为2.59±1.31 h,经静脉给药,消除半衰期为0.200±0.0200 h。灌胃和静脉给药,AUC分别为2398±1036 ng·h/m L和582±119 ng·h/mL,经计算得出其绝对生物利用度为8.2%;不同浓度八氢-9-苯乙酰胺基吖啶的血浆蛋白结合率为40%-50%;八氢-9-苯乙酰胺基吖啶基本不从尿液中排除,约24.1%的药物经粪便排除。经分析大鼠尿液样品,查找可能的代谢物时,推测出大鼠的5种可能的I相代谢物,及代谢通路。
【图文】：

苯乙酰胺,吖啶,结构式

第 1 章绪论3图1.1 八氢-9-苯乙酰胺基吖啶结构式随着医学界近年来对心律失常的病因、发病机制研究的逐步加深，观察心律失常的临床表现，对已成熟的治疗心律失常药物的治疗效用和药物不良反应进行深入的研究与分析。总体看来，已经上市的抗心律失常药的总体有效率才达到30%-60%，虽然有一定疗效，但患者的生存率并不高。并且副作用明显，有一定的致心律失常的可能，难以十分有效地达到改善患者生存率的目的[19]。因此，开发更新、更有效的抗心律失常药物，弥补以上不足仍有十分重要意义[20]。八氢-9-苯乙酰胺基吖啶与9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,- 八氢吖啶具有相似的结构。9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,- 八氢吖啶是胆碱酯酶（ACh）抑制剂

扫描图,苯乙酰胺,吖啶,曲马多

2 章大鼠血浆中八氢-9-苯乙酰胺基吖啶分析方法建立12图2.1 八氢-9-苯乙酰胺基吖啶和内标曲马多的质谱扫描图2.3.2 系统适用性在试验开始前，首先验证本试验的质谱、色谱系统是否有效、适用，测定 6个与定量下限 LLOQ（2.00 ng/mL）的待测物和内标浓度的样品，考察待测物及内标的出峰时间及峰面积是否稳定，，结果显示偏差均在 20%以内，并且达到化合物的信噪比大于 5 的要求。符合相关要求，结果汇总见表 2.5。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

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