镇痛药物XEN402的机制研究及其衍生物的设计、合成和活性评价

发布时间：2020-04-21 19:12

【摘要】：电压门控钠离子通道(Nav)是神经元等可兴奋细胞电活动的分子基础,Nav通道的基因突变和功能异常与疼痛、癫痫、心律失常等人类重大疾病紧密相关。Nav1.7通道是目前已发现的9个Nav通道亚型(Nav1.1-Nav1.9)之一,其功能增强型突变可导致三种先天性疼痛疾病,分别是原发性红斑性肢痛症(Primary erythromelalgia,PE)、阵发性极度疼痛障碍(Paroxysmal extreme pain disorder,PEPD)和小纤维神经痛(Small fiber nerve pain,SFN),而功能丧失性突变产生先天性无痛症(Congenital insensitivity to pain,CIP)。Nav1.7产生的无痛症患者除嗅觉受到影响外,其它生理功能正常。因此,Nav1.7通道被认为是一类重要的镇痛靶点。然而,靶向Nav1.7的药物发现困难重重,目前仅有3个Nav1.7抑制剂进入Ⅱ期临床。OXEN402(TV-45070)是由Xenon和Teva制药公司联合开发的新型Nav1.7通道抑制剂,于2013年被FDA批准用于PE治疗的孤儿药。但目前对XEN402的作用机制和适应症人群认识不清,同时该分子存在活性低和选择性差的问题,研究XEN402的作用机制并发现新的活性衍生物有助于促进XEN402的临床应用和基于Nav1.7通道的镇痛药物发现。利用电生理手段,我们发现XEN402显著抑制表达在中国仓鼠卵巢细胞中的野生型Nav1.7通道电流,半数有效浓度(IC50)为4.4±0.1μM。动力学分析发现,XEN402显著超极化Nav1.7野生型通道的快失活(Fast inactivation),去极化通道的激活(Activation),但不影响通道的慢失活(Slow inactivation),不改变通道的激活和失活的时程。与经典的钠通道抑制剂相似,XEN402对通道表现出状态依赖性抑制(State-dependent block)和使用依赖性抑制(use-dependent block),该特征提示XEN402对参与疼痛爆发的Nav1.7通道表现出更强的抑制活性,而对静息状态的活性较弱。此外,我们发现XEN402促进通道进入失活态,减缓通道从失活态恢复,进而使Nav1.7通道处于无功能的失活态。因此,本实验结果提示XEN402通过改变Nav1.7通道的激活和失活电压,特别是快失活电压,以及促进通道进入无功能的失活状态发挥抑制作用。导致PE的Nav1.7突变按照其对通道动力学特征的影响可以分为三类:超级化通道的激活电压、去极化通道的失活电压、同时改变通道的激活和失活电压。通过分子生物学手段,我们构建了三类共计11个PE突变,并分别考察了 XEN402对它们的药理效应。发现与影响野生型通道不同:对仅影响激活的P1308L类,XEN402去极化突变体的激活电压,不影响失活;对仅影响失活的G616R类,XEN402超级化突变体的失活电压,不影响激活;对同时改变激活和失活的G856D类,XEN402同时逆转突变体的激活和失活电压。该实验结果表明,XEN402可能对不同突变来源的PE患者都有治疗作用。由于Nav1.7通道激活电压的超极化被认为是导致PE的主要原因,而XEN402对通道的激活影响较弱,起效浓度较高,且亚型选择性较差。我们通过构效关系优化的方法,对XEN402进行了结构改造:一方面在XEN402连接区的亚甲基上加一个乙撑基,即构成一个环丙基环。由于环丙基的张力太大,亲核取代的过程中,环丙基发生了开环,重排形成烯丙基结构,因此我们得到了另一类中间连接区为烯丙基的衍生物;另一方面将XEN402中特定的单环芳基变为并环芳基得到结构新颖的衍生物,例如将取代的呋喃结构变为2,3-二氢苯并呋喃结构,考察不同芳基类型对活性的影响。依据以上两种方法,设计合成了 4个目标衍生物(E1、E2、E3和E11)。电生理活性评价发现,衍生物E1-S对通道的抑制活性明显优于原型化合物,半数有效浓度为1.6 ± 0.1 μM。在对通道的激活电压的影响上,E1-S对Nav1.7野生型通道和导致PE的G856D突变体的激活电压的去极化程度均强于同等剂量的XEN402,说明E1-S具有比原型药物XEN402更强的抑制活性。基于上述实验结果,本论文研究了 Nav1.7抑制剂XEN402的作用机制,并发现活性优于XEN402的衍生物E1-S,为进一步靶向Nav1.7通道镇痛药物的发现提供了新的分子实体。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R971

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本文编号：2635628