苯并吡喃酮修饰的萘酰胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性的评价

发布时间：2020-04-23 18:50

【摘要】：恶性肿瘤是导致人类死亡的疾病之一。据世界卫生组织统计数据显示癌症的发病率仍在不断升高,因此,人类急需开发疗效好且副作用低的抗肿瘤药物。近年来,萘酰亚胺和萘内酰胺类化合物因其多样的生理活性而广受关注,其抗肿瘤活性得到了很大的进展。苯并-α-吡喃酮(香豆素)和苯并-γ-吡喃酮(色酮)是两种重要的苯并吡喃酮结构骨架,香豆素和色酮类天然活性产物具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗心血管疾病等生物活性,并且毒性较低。在对本课题组有关萘酰亚胺及色酮类化合物多年研究的基础上,本论文利用活性片段拼合的药物设计原理,分别以用香豆素和色酮来修饰萘酰亚胺和萘内酰胺,然后通过与碱性侧链偶联构建结构多样性的目标化合物库,并得到的七个系列32个苯并吡喃酮-萘酰胺衍生物,并通过1HNMR、13CNMR、MS、和元素分析进行了结构确认,目标化合物均为未见报道的新化合物。本课题组对萘酰亚胺及黄酮类化合物的研究已经多年,并设计合成了抗肿瘤活性较好的黄酮-萘二甲酰亚胺-多胺结合物。本文在课题组前期工作的基础上,以香豆素和色酮为原料,对萘酰胺衍生物萘环上的活性位点进行修饰,得到未见报道的五个系列苯并吡喃酮-萘酰胺衍生物,并通过1HNMR、13CNMR、MS、和元素分析进行了结构确认。采用MTT法对上述合成的目标化合物进行了体外抗肿瘤活性的评价,测试了化合物对七种肿瘤细胞株(包括人肝癌细胞HepG2、宫颈癌细胞Hela、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT-116、人结肠癌细胞HT-29、小鼠结肠癌细胞CT-26),以及一种正常肝细胞HL-7702的抑制活性。试验结果显示:香豆素修饰萘内酰胺衍生物所得到的一系列化合物中,E4和E5相比其他衍生物则表现出了更好的生物活性,其中E5对正常肝细胞抑制作用较弱,而对肿瘤细胞有较强的抑制作用,因此E5具有较好的选择性。改变其构效关系,希望能够得到对正常细胞低毒、而对肿瘤细胞活性较好的化合物。
【图文】：

酰亚胺结构,抗肿瘤药物

内酰胺类等，因此，将萘环并合到抗肿瘤药物的研究中是目前的热点之一。酰亚逡逑胺基团也具有一定的抗肿瘤活性，具有酰亚胺基团的候选药物有沙利度胺、蝴蝶逡逑霉素和氨萘菲特（见图１－１）。萘酰胺同时具有“萘环”、“酰亚胺基团”，因此，逡逑我们推测以这两个为优势结构，通过对其进行结构改造，可能会得到有抗肿瘤活逡逑性的新型萘酰胺衍生物。逡逑Ａｍｏｎａｆｉｄｅ逦Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ逦Ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ逡逑．．逡逑图１－１具有酰亚胺结构的抗肿瘤药物逡逑ｌ．ｕ萘酰亚胺的生理活性及其应用逡逑萘酰亚胺是一类同时含有萘环、酰亚胺基团的小分子有机化合物。萘酰亚胺逡逑的一个特征是其具有靶向生物分子的能力，特别是对于核酸，可以此为依据设计逡逑２逡逑

荧光分子,萘酰亚胺

逑研究减缓了邋Ｈｅｌａ和ＭＣＦ－７细胞系在见光存在下的生长，因此纳米传感器可以作逡逑为诊断剂进行诊断以及杀死癌细胞。（见图１－２）。ＲｏｎｇＲｕｉｘｕｅ等人合成了新型逡逑多胺桥联的双萘二甲酰亚胺衍生物，利用萘酰亚胺为发光基团，在双萘酰亚胺的逡逑４位进行修饰，为了增加化合物的溶酶体靶向亲和力和开发溶酶体靶向荧光成像逡逑和抗癌剂的抗癌活性。逡逑0逡逑＾逦Ｂｕ逡逑，免。逦＞４邋Ｙ丫０逡逑拿广：合叫Ｏｐ逡逑ｙ－ＮＨ逦ｈｎ＾ｈ0逦ｈｎ＾．0逡逑0邋／—ｙ逦—逡逑屯。逦ｃｆ逡逑图１－２两种荧光分子结构逡逑（２）萘酰亚胺类抗肿瘤活性逡逑１９７３年，西班牙的Ｂｒａｎａ课题小组第一次设计并合成了一系列的单３－硝基逡逑萘酰亚胺类衍生物［８］Ａ１－Ａ４（见图１－３）。通过对该类化合物进行了体外抗肿瘤活性逡逑的测定，发现这类化合物不仅对ＫＢ（人口腔上皮癌）细胞的生长有很强的抑制作逡逑用，同时还对Ｈｅｌａ（人宫颈癌细胞）的生长有强烈的抑制作用，，对ＤＮＡ、ＲＮＡ的逡逑合成也能抑制。逡逑Ｒ逦Ｊ逡逑°ＹＮ＾°逦Ｒ１＝逦Ｒ２＝广邋Ｎ］逡逑Ｒ３＝邋＾Ｎ0邋Ａ１＿Ａ４邋Ｒ４＝逡逑、逦，逡逑图１－３邋３－硝基－１
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

【参考文献】