难溶性药物的自乳化纳米乳的设计及其口服吸收的研究

发布时间：2020-04-25 11:56

【摘要】：随着可供治疗干预的新型药物靶点不断被发现,以及高通量筛选和组合化学合成技术的广泛应用,使得具备良好药理活性的药物批量涌现,但大多数药物的水溶性都非常低,限制了其应用。自乳化纳米制剂(Self-nanoemulsifying systems,SNEs)被广泛应用于低水溶性药物的递药系统。不同于传统制剂,它们在胃肠道内易迅速分散脂解使得药物释放及沉淀,且沉淀的药物会被胃肠道内的黏液层捕获并且快速清除,进而减少药物吸收。若能实现自乳化纳米粒在抵抗胃肠道酶消化的同时,快速穿透黏液屏障到达小肠上皮细胞表面,将有利于低水溶性药物生物利用度的高。首先,本文针对酶屏障与黏液屏障,设计了一种多功能的自乳化纳米乳。将两亲性聚合物普朗尼克F127修饰于短链(SCT)和长链(LCT)油脂表面,增加表面位阻,使脂肪酶不能有效的接触到油脂表面,减慢消化,并高其表面的亲水特性进而有效高黏液穿透能力。制备得到SCT-SNE,SCT-F127-SNE,LCTSNE和LCT-F127-SNE四组制剂。并对其粒径,PDI和电位进行表征,粒径均为100nm左右,分散性好。透射电镜(TEM)观察自乳化制剂为类球形结构,粒度分布均一。体外实验结果表明,SNEs在等渗溶液(PBS)和模拟胃液(SGF)中均能稳定存在,但短链油脂的自乳化制剂在模拟肠液(SIF)中稳定性不好,SCTSNE和SCT-F127-SNE荧光大约有35.7%和48.2%的淬灭,并且粒径和PDI急剧增大。采用体外消化实验,模拟制剂口服后在消化道内的环境,其消化速率为:SCT-SNESCT-F127-SNELCT-SNELCT-F127-SNE。以荧光素(Di I)为荧光探针,进行体外多粒子追踪实验。结果证明:LCT-F127-SNE的黏液穿透效果最优。以能分泌黏液的HT29 MTX E12(E12)为细胞模型,采用共聚焦z-stack断层扫模式,通过三维重构,研究结果表明,LCT-F127-SNE能显著高Di I在黏液中的浓度。且细胞摄取实验结果得出,LCT-F127-SNE分别是SCT-SNE,LCTSNE和SCT-F127-SNE的3.5,2.1和1.7倍。本课题选用CsA为模型药物,组织水平对自乳化制剂的肠道吸收结果显示LCT-F127-SNE的红色荧光明显强于其他组。SD大鼠灌胃给药后,药动学实验结果证实LCT-F127-SNE可显著性高CsA在整体动物水平的吸收,分别是SCTSNE,LCT-SNE,SCT-F127-SNE和Neoral的2.43,1.80,1.33和1.14倍。动物模型进一步证实了LCT-F127-SNE可通过改善低水溶性药物分子CsA的跨膜转运,进而高药物整体吸收的能力。该结果也证实通过设计表面修饰F127的自乳化制剂可以抵抗胃肠道酶降解并高黏液穿透性能以高低水溶性药物的口服吸收。
【图文】：

前言.5MDa，表面涂有复杂且高度多样化的蛋白聚糖。其中至少有 20 种属于 MUC 基因家族。黏蛋白一般可分为两类：细胞相关黏蛋白长nm 之间，含有跨膜结构域，分泌的黏蛋白长达数微米；单个黏蛋白约为 3-10 nm。它们是高度灵活的分子，具有大约 15nm 的持续长种成分一起工作形成纳米异质性的颗粒运输环境，通过控制黏蛋白，以及通过改变脂质，蛋白质和离子含量等[28, 29]。护胃肠道内黏膜上皮组织，黏液层不断更新，以消除潜在的破坏性饮食引入的生物[25]。因此，在黏蛋白合成，降解和清除之间发生特影响黏液屏障的总厚度，如图 1.1 所示。人体胃肠道的厚度不同，0μm）和结肠（110-160μm），这可以增加对胃中酸和结肠中细菌的保护，厚度也因饮食而异；在胃中，黏膜的 pH 在腔表面上从 1 到 2 变面上接近中性。pH 在十二指肠中迅速但仅部分中和，并通过其余增加，在结肠和直肠中达到 7-8 的 pH[31]。

图 1.2 小肠上皮细胞屏障及转运途径制剂概述制剂概述及分类辅料的主要成分为油脂或其衍生物时，可统称基于脂质的制剂要包含药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂等成分[35, 36]。可以包载水难溶的亲脂性药物，因此对于低溶解性和低渗透以有效的 高其在胃肠道的吸收[18, 37]。脂质制剂可通过以下吸收：1）增加药物在胃肠道中的溶解度；2）增加药物在胃肠降低肝首过效应；4）对于强亲脂性药物，增加淋巴转运。此外过药物饱和体系在脂质制剂 高药物吸收过程中发挥的作用体。过饱和体系可以增加药物吸收，可能是因为药物浓度在胃
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R91;R965

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本文编号：2640217