新型单功能氮杂环卡宾铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-04-29 20:44

【摘要】：经典的铂类抗癌药物都是以生物的遗传物质DNA为作用靶点,它们能阻滞癌细胞的快速增殖并诱发肿瘤细胞凋亡,被广泛用于癌症的化疗。但经典顺铂类药物的严重毒副作用和耐药性,限制了这类化合物在临床上的进一步扩大应用。因此,许多的非经典的铂类药物被开发出来被用于抗肿瘤活性研究。其中,单功能铂配合物由于具有独特的作用机制和较强的生物活性而引起了药物化学家们的关注。单功能铂配合物的结构特征和与靶点DNA的作用方式均不同于顺铂类药物,但仍展现明显的抗癌活性。大多数具有生物活性的单功能铂配合物与顺铂类药物都没有交叉耐药性,且它们具有良好的水溶性。因此,对单功能铂配合物的研究仍具有非常重要的意义。氮杂环卡宾金属配合物由于其独特的稳定性、易修饰、易合成等特点一直是金属有机化学领域研究的重点,尤其是催化剂领域。近年来,人们逐渐把氮杂环卡宾金属配合物应用于药物化学领域,科学家们发现不少氮杂环卡宾-金属配合物具有良好的抗菌或抗肿瘤活性。强有力的氮杂环卡宾-铂化学键使得配合物具有独特的光物理性质及稳定性,并且使配合物应对生物还原和生物体内的配体交换反应更稳定。环金属C^N配体的引入对磷光金属如铂、钌、钯等金属的配合物的光学性质具有较大的影响,因此,环金属铂配合物可能作为荧光探针、生物成像等应用于生物医学领域。本文设计合成了11个不同结构的平面正方形铂(II)配合物,采用核磁、元素分析、质谱以及X-射线单晶衍射等手段对配合物结构进行了表征。结果显示,配合物1-9中氮杂环卡宾侧链上的吡啶氮原子及苯硫醚硫原子均未与铂配位,取而代之与铂原子配位的均是一个氯负离子,最终导致9个配合物均为中性的单功能铂配合物,这使得配合物在水相中的溶解性较差。经MTT法对配合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果表明:相对于顺铂,配合物1-9均具有较强的体外抗肿瘤活性。对配合物1-5,它们均具有不同程度的DNA插入能力可以有效竞争EB的核酸结合位点。在细胞周期阻滞实验中,发现配合物3可以引起浓度依赖的细胞周期阻滞。此外,在合成过程中我们还分离得到两种双卡宾铂配合物10号和11号,这两种配合物对所测试的几种癌细胞几乎没有杀伤作用,由此可以证明离去基团氯离子的存在对配合物的抗癌活性影响很大。本课题所做的工作丰富了单功能铂配合物的研究领域,为合理设计具有靶向性、结构新颖的铂类药物提供了新的思路。
【图文】：

紫外吸收图谱,配合物,溶剂,乙腈

图 2-4 配合物 1-5 在三种溶剂中的紫外吸收图谱Figure 2-4 The ultraviolet absorption spectrum of five platinum complexes in three solvents以激发波长为 380nm 测定了配合物 1-5(15μM, 5%DMSO 助溶)在 PBS、CH2Cl2和 CH3CN 溶剂中的荧光发射光谱。由图可知，配合物在二氯甲烷溶剂中的荧光强度最强，最大发射波长在 439nm 附近，而在 PBS 和乙腈中的荧光发射图谱呈现多个峰，而且荧光强度低，可能是由于配合物在 PBS 中溶解度较低，溶剂乙腈也具有定的配位性。

荧光发射,配合物,溶剂,图谱

图 2-5 配合物 1-5 在三种溶剂中的荧光发射图谱 fluorescence scanning spectrum of five platinum complex体外细胞毒性 MTT 比色法，是生物实验中用来检测细胞生长过 MTT 法将配合物 1 5 对人类宫颈癌(HeLa)铂非小细胞肺癌(A549R)、人类高转移乳腺癌LO2) 的体外细胞毒性与顺铂进行了比较(如表肿瘤活性都高于顺铂，且对耐顺铂的 A549R 和顺铂没有交叉抗性。结果表明，五个配合物氟的 2 号比较，1 号对这五种细胞的毒性均大于表 2-3 化合物 1-5 对于不同细胞系的体外抗肿瘤活性 in-vitro antitumor activity of platinum complexes 1-5 to IC50(μM/L)
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

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