抗肿瘤药物达沙替尼的合成

发布时间：2017-03-24 20:00

  本文关键词：抗肿瘤药物达沙替尼的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的达沙替尼是一种口服络氨酸激酶抑制剂,可以对成人慢性白血病及对白血病治疗失败或者不耐受的患者有很好的治疗效果,同时还可用于治疗对于伊马替尼耐药或不能耐受的成人慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病。目前并没有发现任何的耐药性,对患者具有很好的疗效作用。该药在国内仅有正大天晴一家药厂获批生产。近几年,达沙替尼的销售额大幅增加,可见达沙替尼具有很好的疗效以及广阔的销售前景。因此,对达沙替尼合成工艺进行改进,减少成本,提高收率,使其适合产业化生产具有重大意义。方法本实验首先通过(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺作为反应的起始原料,使酰胺与硫脲发生环合反应后生成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,再与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在四氢呋喃中反应生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,最后在N,N-二异丙基乙胺催化下,与1-(2-羟乙基)哌嗪反应制得达沙替尼;通过正交实验对达沙替尼的合成条件进行了优化。结果通过正交实验优化的反应条件对达沙替尼成品进行合成,结果最终摩尔收率为:54.7%,通过高效液相色谱法验证纯度为:99.91%,运用现代化分析仪器即紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)质谱(MS)等进行了结构表征,确认了合成产物的结构。结论通过本实验所优化条件得到的达沙替尼摩尔收率提高了3.2%,本实验反应可以降低反应成本;并通过对其反应溶媒、催化剂、反应温度、反应时间等方面进行改进,简化了操作方法,提高收率,利于产业化生产。
【关键词】：慢性粒细胞白血病 络氨酸激酶 达沙替尼 合成
【学位授予单位】：佳木斯大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要7-8
• Abstract8-10
• 前言10-11
• 第一章 文献综述11-20
• 1.1 慢性粒细胞白血病11-12
• 1.2 BCR-ABL激酶抑制剂的研究进展12-13
• 1.3 达沙替尼的作用机制13-14
• 1.3.1 达沙替尼13
• 1.3.2 达沙替尼作用机制13-14
• 1.4 达沙替尼合成的研究14-20
• 第二章 达沙替尼的合成实验20-34
• 2.1 仪器与材料20-21
• 2.1.1 仪器20
• 2.1.2 试剂与材料20-21
• 2.2 实验方法21-23
• 2.2.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21
• 2.2.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成21-22
• 2.2.3 达沙替尼的制备22
• 2.2.4 达沙替尼的精制 122-23
• 2.2.5 达沙替尼的精制 223
• 2.3 正交实验对反应条件的优化23-27
• 2.3.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成条件优化23-24
• 2.3.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成条件优化24-26
• 2.3.3 达沙替尼成品合成条件优化26-27
• 2.4 达沙替尼合成的工艺验证27-32
• 2.4.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28
• 2.4.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成28-29
• 2.4.3 达沙替尼的制备29
• 2.4.4 达沙替尼的精制 129-30
• 2.4.5 达沙替尼的精制 230
• 2.4.6 干燥30
• 2.4.7 工艺验证结果汇总30-32
• 2.5 三废处理32
• 2.5.1 工艺用水32
• 2.5.2 三废处理32
• 2.6 小结32-34
• 2.6.1 2-氨基-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成32-33
• 2.6.2 2-（6-氯2甲基嘧啶4氨基）-N-（2-氯6甲基苯基）5噻唑甲酰胺的合成33
• 2.6.3 达沙替尼的合成33-34
• 第三章 达沙替尼有关物质与含量测定34-51
• 3.1 实验试剂与仪器34
• 3.1.1 实验试剂34
• 3.1.2 实验仪器34
• 3.2 达沙替尼有关物质的测定34-38
• 3.2.1 系统适用性34-35
• 3.2.2 专属性35
• 3.2.3 破坏实验35-36
• 3.2.4 精密度36
• 3.2.5 准确度/回收率36-37
• 3.2.6 稳定性37
• 3.2.7 达沙替尼样品测定37-38
• 3.3 达沙替尼含量的测定38-39
• 3.3.1 系统适用性38
• 3.3.2 专属性38
• 3.3.3 精密度38
• 3.3.4 线性38-39
• 3.3.5 准确度/回收率39
• 3.3.6 稳定性39
• 3.3.7 样品测定39
• 3.4 有关物质及含量测定结果测定结果39-51
• 3.4.1 有关物质测定结果39-45
• 3.4.2 达沙替尼含量的测定结果45-51
• 第四章 达沙替尼样品结构测定51-61
• 4.1 核磁共振波谱51-55
• 4.1.1 氢谱COSY谱51
• 4.1.2 碳谱DEPT谱HSQC HMBC谱51-55
• 4.2 质谱55
• 4.3 红外吸收光谱55-56
• 4.4 紫外吸收光谱56-57
• 4.5 元素分析57
• 4.6 差示扫描量热分析57-58
• 4.7 小结58-61
• 结论61-62
• 参考文献62-68
• 致谢68-69
• 英文缩写69-70
• 附图70-80
• 攻读学位期间发表的学术成果80

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 张少宁;魏红涛;吉民;;达沙替尼的合成[J];中国医药工业杂志;2010年03期

2 高习华;;达沙替尼致严重腹泻[J];药物不良反应杂志;2011年03期

3 黄睿;何小兵;陈中豪;熊远珍;;达沙替尼的合成研究[J];化学与生物工程;2013年10期

4 王娅婕;邬国和;;达沙替尼的临床研究进展[J];南昌大学学报(医学版);2010年04期

5 杨欣欣;;抗肿瘤药达沙替尼的合成工艺探讨[J];大家健康(学术版);2013年10期

6 梁晓东;王淑娟;张华;谷红娟;;达沙替尼原料中的杂质研究[J];中国新药杂志;2013年18期

7 单学峗;陈宝安;;达沙替尼治疗慢性粒细胞性白血病的研究进展[J];内蒙古中医药;2008年18期

8 欧向阳;李莉;;抗肿瘤药达沙替尼新的合成工艺研究[J];中国伤残医学;2010年05期

9 田秋容;黄燕红;余安银;陈培柱;周剑;姚日生;;达沙替尼胃滞留剂的制备与体外缓释性能考察[J];安徽医药;2013年09期

10 闫妍;;达沙替尼可能增加肺动脉高压风险[J];药物不良反应杂志;2011年05期

中国重要会议论文全文数据库 前2条

1 金金;许小毛;王辰;;达沙替尼致反复性可逆性肺动脉高压一例并文献复习[A];中华医学会呼吸病学年会——2013第十四次全国呼吸病学学术会议论文汇编[C];2013年

2 丁莉坤;宋颖;杨林;杨静;李雪晴;杭太俊;宋敏;文爱东;;LC-MS-MS法测定人血浆中达沙替尼及其生物等效性评价[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年

中国重要报纸全文数据库 前2条

1 FDA;FDA警告达沙替尼有导致肺动脉高压的风险[N];中国医药报;2012年

2 药审;达沙替尼获FDA批准治疗罕见白血病[N];中国医药报;2010年

中国硕士学位论文全文数据库 前9条

1 张如意;达沙替尼的合成工艺优化研究[D];湖北科技学院;2015年

2 郭峰;达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病进展期的疗效观察[D];安徽医科大学;2015年

3 戚厚磊;抗肿瘤药物达沙替尼的合成[D];佳木斯大学;2015年

4 邓玉晓;达沙替尼的合成工艺研究[D];华中科技大学;2012年

5 沙琦;达沙替尼的合成优化研究[D];南京理工大学;2013年

6 沙琦;达沙替尼的合成优化试验研究[D];南京理工大学;2013年

7 李虎;抗肿瘤药物达沙替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究[D];东华大学;2010年

8 陈磊祥;达沙替尼类似物的合成与胃漂浮剂的制备[D];合肥工业大学;2012年

9 张丽华;二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的初步疗效观察[D];福建医科大学;2013年

  本文关键词：抗肿瘤药物达沙替尼的合成，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：266064