DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀中间体的合成研究和罗格列酮衍生物的合成及结构表征
发布时间：2020-05-13 22:42
【摘要】：近年来,对于糖尿病重要治疗药物沙格列汀的关注度,无论国内还是国外,一直都居高不下。对于沙格列汀的合成,3-羟基-1-金刚烷甲基酮是沙格列汀合成过程中的重要中间体。通过对其相关合成路线的文献查阅,了解到合成路线主要有五条。改进了其中收率较高的合成路线。即以金刚烷甲酸为起始原料,先经二氯亚砜酰氯化,紧接着加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)制得3-氯-1-金刚烷甲酰氯,然后经过与丙二酸二乙酯钠的取代,最后脱羧与碱煮制得3-羟基-1-金刚烷甲基酮。总收率达70%左右。改进后的路线与原路线相比减少了混酸羟基化反应,总反应步骤由5步反应减少为4步,缩短了反应时间。同时,在保证收率的前提下,提高了反应效率,使更适用于工业生产。另外,基于一直以来对罗格列酮衍生物的研究成果,继续对罗格列酮进行结构修饰,合成了RSG-1到RSG-8八个相关化合物,对其进行了结构表征,初步筛选出了有一定抗癌活性的相关化合物。
【图文】：
24 -1 1 -1 -1 62.725 0 0 0 0 71.226 0 0 0 0 70.527 1 1 1 -1 59.628 0 0 0 0 69.429 -1 1 -1 1 62.530 0 0 0 2 54.9经过数据处理，得到任意两个因素的三维效应面(图 1.2.3)。由图 1.2.3 可见在一定范围内, 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的收率会随着 4 个因素值的增大而提高。软件预测的最优反应条件为：η=1/0.8、反应时间 8.15 h、反应温度 66.70 ℃、γ=1/0.05，预测收率为 70.86%。结合实际情况，，我们最终选择的反应条件为：金刚烷甲酸 28 mmol, n(NCS)/n(金刚烷甲酸)/n(AIBN)=1/0.83/0.65，于 65 ℃反应 h。进行 5 次平行试验，3-羟基-1-金刚烷甲基酮的平均收率为 69.98%，偏差为 1.1%
附图 1.1 3-氯-1-金刚烷甲酰基丙二酸二乙酯氢谱图Fig.1.1 The1H NMR spectrum of The1H NMR spectrum of dimethyl -(3- Chloro-1-adamantylcarbonyl)-malonate
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
本文编号：2662661
【图文】：
24 -1 1 -1 -1 62.725 0 0 0 0 71.226 0 0 0 0 70.527 1 1 1 -1 59.628 0 0 0 0 69.429 -1 1 -1 1 62.530 0 0 0 2 54.9经过数据处理，得到任意两个因素的三维效应面(图 1.2.3)。由图 1.2.3 可见在一定范围内, 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的收率会随着 4 个因素值的增大而提高。软件预测的最优反应条件为：η=1/0.8、反应时间 8.15 h、反应温度 66.70 ℃、γ=1/0.05，预测收率为 70.86%。结合实际情况，，我们最终选择的反应条件为：金刚烷甲酸 28 mmol, n(NCS)/n(金刚烷甲酸)/n(AIBN)=1/0.83/0.65，于 65 ℃反应 h。进行 5 次平行试验，3-羟基-1-金刚烷甲基酮的平均收率为 69.98%，偏差为 1.1%
附图 1.1 3-氯-1-金刚烷甲酰基丙二酸二乙酯氢谱图Fig.1.1 The1H NMR spectrum of The1H NMR spectrum of dimethyl -(3- Chloro-1-adamantylcarbonyl)-malonate
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
【参考文献】
相关期刊论文 前3条
1 韩春凤;;新型降糖药沙格列汀的药理作用和临床应用[J];天津药学;2015年03期
2 苗璐;;过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)在细胞及整个生物水平的多方面作用[J];现代畜牧兽医;2011年03期
3 李新荣;胰岛素原与2型糖尿病关系的研究进展[J];陕西医学杂志;2002年02期
本文编号：2662661
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