噻唑啉酮脲衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-05-17 22:14

【摘要】：目的:基于已有的卡博替尼等喹啉类小分子c-Met抑制剂的构效关系,将噻唑啉酮脲这一重要的活性片段引入至芳氧取代的喹啉结构中,设计并合成结构新颖的受体酪氨酸激酶抑制剂,并对其进行结构确证,研究其抗肿瘤活性及作用机制,总结分析构效关系。方法:以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为起始原料,经O-烃化反应、硝化、氨亚甲基化、分子内环合、N-烃化、氯代、亲核取代、还原、酰化、肼解及缩合等反应合成一系列具有噻唑啉酮脲结构片段的酪氨酸激酶抑制剂。应用HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR对化合物及部分中间体进行结构确证。采用迁移率检测实验测定化合物对c-Met、IGF-1R、KDR及Ron等激酶的抑制活性;选取A549、HT-29和MDA-MB-231肿瘤细胞株,采用MTT法对化合物进行体外抗肿瘤活性测定。采用实时动态活细胞成像法、流式细胞术及细胞划痕实验等对抗肿瘤作用机制进行初步研究。结果:设计并合成了41个新型具有噻唑啉酮脲结构片段的酪氨酸激酶抑制剂,目标化合物的结构经HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR得到了确证。多数化合物对测试的酪氨酸激酶及肿瘤细胞均表现出接近或明显优于阳性药物的抑制活性。根据活性测试结果,该系列化合物的构效关系基本明确。活性最优的化合物Ⅻ-35对c-Met、Ron、IGF-1R及c-Kit等激酶均表现出较好的抑制活性,IC_(50)分别为0.015μM、0.0029μM、4.27μM和0.064μM。体外抗肿瘤活性研究结果表明,化合物Ⅻ-35对人非小细胞肺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT-29的IC_(50)为0.35μM和0.073μM,分别为阳性药物抑制活性的27倍和157倍。在浓度为3μg/mL时,化合物Ⅻ-35表现出与阳性(5μg/mL)相当的促凋亡能力。浓度为0.01μg/mL的化合物Ⅻ-35与10μg/mL的阳性药物在72 h时,对肿瘤细胞具有相似的杀伤能力。当浓度为10μg/mL时,化合物Ⅻ-35在72 h内可完全抑制肿瘤细胞的增殖,细胞融合度从0 h的28.3%降至24.3%。此外,化合物对肿瘤细胞的迁移也具有一定的抑制作用,并优于阳性药物。结论:所设计合成的新型具有噻唑啉酮脲结构片段的化合物具有较好的体外抗肿瘤活性和激酶抑制活性,半数抑制浓度可达亚纳摩尔至纳摩尔级。这些化合物在抑制肿瘤细胞的增殖、杀伤肿瘤细胞、促进肿瘤细胞的凋亡及抑制肿瘤细胞迁移等方面的能力均优于阳性药物,并表现出明显的时间和剂量依赖性。
【图文】：

图6 Ⅱ类c-Met抑制剂的结构特征Fig.6 Structural features of class II c-Met inhibitors图7A) 化合物a的结构式，，B) 化合物与c-Met激酶活性位点结合图（绿色虚线表示氢键作用力）Fig. 7 A) Structural formula of compound a, B) Binding map of compound to c-Met kinaseactive site (green dotted line indicates hydrogen bonding force)1.3.2 噻唑啉酮衍生物的研究概况噻唑啉酮是由 C、O、S 等杂原子组成的杂环体系，是一种优势骨架结构，a

遵义医科大学硕士学位论文 杨颖57图14 Ⅻ-35与c-Met激酶进行模拟对接3D图（PDB：3LQ8，绿色虚线表示氢键作用力）Fig. 14 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 3D map (PDB: 3LQ8, green dottedline indicates hydrogen bonding force)图15 Ⅻ-35与c-Met激酶进行模拟对接2D图Fig. 15 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 2D map
【学位授予单位】：遵义医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

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本文编号：2669266