高变异药物生物等效性试验的界值确定及PK参数两种评价方法比较

发布时间：2020-05-31 01:37

【摘要】：目的:近年来由于仿制药的上市申请越来越多,高变异药物的生物等效性评价越发受到关注。首先是其难以通过平均生物等效性的问题,最简单有效的方式即为拓宽等效性界值,然而现有的界值由于其混合策略将导致一类错误的膨胀;其次是生物等效性评价需考虑两个相关的终点指标AUC和C_(max),即多变量生物等效性分析。本研究旨在针对高变异药物的生物等效性评价,探讨上述两个问题的最佳解决办法。方法:1.基于EMA和FDA现有的等效性界值,并参考其他研究者的理论研究结果,提出新的平滑等效界值;通过模拟试验,在设定的多种不同情境下,以一类错误率和检验效能为指标考察新界值的统计学性能。2.针对多变量生物等效性,考虑运用同时评价方法进行分析,将可信域法推广到高变异的情况,再将联合建模法应用于PK参数,最后通过模拟试验比较各种同时评价方法以及现行的单独评价方法的优劣。结果:首先等效性界值的模拟试验显示,在2×4交叉、GMR设为1.1的情况下,BELn界值在不同变异度变化时均能够保持70%以上的检验效能;若变异系数为70%,BELn界值在2×4和3×3交叉设计下的一类错误率分别达到26.53%和29.25%。BELw界值在不同情境下的一类错误率均在5%左右;其在GMR=1.1、CV=70%时,2×4和3×3交叉设计的检验效能分别为32.95%、13.55%。BEL_EMA在2×4交叉时,GMR=1.1情况下检验效能均达到60%以上,GMR=1.34情况下一类错误率未超过15%;3×3交叉结果类似,检验效能略差,在70%的变异系数时为42.75%,对一类错误率的控制略优于2×4交叉。BEL_FDA在2×4交叉情境下,CV=50%时一类错误率达到17.58%,高于同等条件下的BELn;3×3交叉设计下,CV=50%时检验效能为14.87%。其次是同时评价方法的比较。三种方法的变化趋势是一致的,各方法的等效接受率随着GMR的增加逐渐下降,随着相关系数的增加而逐渐升高,随CV的增加先下降后升高再下降。当GMR为1.0时,单独评价法和联合建模法的检验效能接近且均达到90%以上,而标准可信域法的检验效能不足80%。当GMR=1.1的情况下,设置不同的变异系数及相关系数时,标准可信域法的检验效能均明显低于单独评价法和联合建模法。当两药物变异系数不等时,联合建模法稍劣于单独评价法。结论:1.对于高变异药物生物等效性界值:BELw界值过于严格,不建议采用;BELn界值检验效能最佳,但在变异系数较高时对一类错误率的控制较差,需要进一步改进。2.对于两终点指标同时评价方法:可信域方法检验效能明显偏低,不推荐应用;联合建模法尽管具有理论上的优势,却显示出略低于单独评价的检验效能;目前单独评价方法的检验效能和一类错误率均尚可,且在统计分析上更为简单易行,因此推荐使用单独评价方法。
【图文】：

示意图,约束图,示意图,模拟试验

25 0.08*(1 exp( 16 ))WRUpperlim it S20.08 0.05*(1 exp( 16 ))WRLowerlim it S本研究2BELn exp( 0 .8* cv 0.16)GMR 约束图 1 等效性界值示意图1.3 模拟试验

高变异药物生物等效性试验的界值确定及PK参数两种评价方法比较

1不同界值检验效能随变异系数的变化（24交叉，，N=12）
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

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