非布司他合成工艺研究

发布时间：2020-06-05 23:07

【摘要】：非布司他广泛用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,由于其不良反应少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛风治疗中发挥着越来越重要的作用。本文设计了一条非布司他的合成路线,并通过实验验证了其可行性,同时优化了工艺。主要内容如下:第一章:介绍了痛风的发病机制、治疗痛风的药物分类及特点,概述了药物非布司他及其作用机制及药代动力学,并重点介绍了其合成方法,为本课题的提出和实施提供了理论支持。第二章:在逆合成分析基础上,设计了一条以4-羟基硫代苯甲酰胺6为起始原料合成非布司他的工艺路线。硫代苯甲酰胺6经Hantazsch环合得到噻唑环化合物5,又经Duff反应后在羟基的邻位引入甲酰基生成中间体4,再经NH_4OAc/NaClO_2成功的把醛基转换为氰基,然后通过Williamson反应将酚羟基醚化得到化合物2,最后对噻唑环上的酯基经碱性条件下水解及后续的酸化得到目标产物。实验结果表明,此路线经过五步反应可以成功合成非布司他,总收率为32%。第三章:在非布司他合成路线中,NH_4OAc/NaClO_2体系实现了由芳醛到芳腈的直接转化,尝试将该反应体系运用于其他芳醛底物的拓展,结果显示该反应体系可以将不同取代基的芳醛转化为相应的苄叉氯亚胺或芳腈。总结全文,非布司他的较佳合成路线如下:以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,在乙醇中与2-氯乙酰乙酸乙酯环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5(93.2%)。在浓硫酸的催化下,5与乌洛托品经Duff反应得到甲酰基化合物4,收率为65.3%;随后,采用NH_4OAc/NaClO_2体系实现了由醛基到氰基的直接转换得到中间体3(69.4%),并通过与溴代异丁烷的Williamson亲核取代反应得到酚醚中间体2(81.4%),最后经氢氧化钠水解及浓盐酸酸化以91.8%的收率得到非布司他。该路线反应条件温和,操作简单,所用的原料廉价易得,产品纯度高,有较好的工业生产应用前景。进一步尝试将NH_4OAc/NaClO_2体系拓展到普通芳醛底物,合成了一系列苄叉氯亚胺或芳腈化合物。
【图文】：

化合物5的1H-NMR谱图

化合物5的13C-NMR谱图
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

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本文编号：2698754