基于调控肠道UGT代谢策略构建木豆素自微乳及其生物利用度评价

发布时间：2020-06-15 15:42

【摘要】：口服是临床优选给药方式,由于简便性和安全性,更容易被患者所接受。然而,由于口服药物在吸收之前会发生首过效应,影响其生物利用度。与首过效应相关的酶类在肝脏、肠道中较为丰富,尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT)就是其中的一种,该酶会对酚类化合物进行降解,使其发生葡萄糖醛酸化反应,生成无药理活性的代谢产物,减少血药浓度,使其生物利用度降低。木豆素(CSA)是一种天然酚类化合物,因其抗氧化特性,而具有广泛的药理活性。然而UGT代谢严重的限制了 CSA的口服生物利用度,使其不能很好的发挥药效。因此,抑制UGT代谢是提高CSA 口服吸收、增强药效的有效途径。本研究建立了高效液相色谱(HPLC)方法对CSA进行含量检测,并对CSA的体内、体外检测方法进行了全面的方法学验证;制备了有抑制UGT活性自微乳(SME-1)处方:油相 Labrafil,乳化剂 RH40/Labrasol,助乳化剂 PEG400(w/w/w=2:6:2);无抑制UGT活性的自微乳(SME-2)处方:油相大豆油,乳化剂OP-10,助乳化剂丙三醇(w/w/w=1:4.5:4.5);并对制备的自微乳SME-1和SME-2的粒径、电位、分布、载药量及体外释放进行表征和测定;通过对自微乳SME-1及SME-2对Caco-2细胞实验,探讨自微乳的摄取、转运机制;通过离体肠外翻实验,探讨木豆素自微乳对小肠吸收、代谢的影响;最后将SME-1、SME-2及原药经灌胃给予大鼠后,采用HPLC检测CSA及其代谢产物(CSA-G)的血药浓度,计算药代动力学参数,评价SME-1对CSA药代动力学特性的影响。结果显示:CSA体内、体外HPLC方法学考察均符合相应要求。SME-1与SME-2粒径分别为25.69 nm和22.45 nm,电位分别为-8.06 mV和-10.46 mV,载药量皆为40 mg/g。SME-1和SME-2的药物释放在12 h分别达到48.58%和55.23%。Caco-2细胞摄取和转运实验结果表明:细胞对木豆素的摄取量SME-1组明显高于SME-2组;对木豆素转运速率SME-1组高于SME-2组。离体肠外翻实验结果显示,在120 min内,SME-1组CSA转运百分含量最高,为7.79%;而另外两组SME-2和原药组仅仅达到了 1.17%和0.7%。药代动力学结果显示,与SME-2组比SME-1将CSA生物利用度从35.40%提高至57.26%,同时SME-1组显著抑制CSA在体内的UGT代谢。总之,SME-1通过调控肠道UGT代谢,提高了 CSA生物利用度。
【学位授予单位】：哈尔滨商业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96
【图文】：

ＳＭＥ－１和ＳＭＥ－２木豆素自微乳其粒径、电位、分布和载药量实验结果见表３—丨，聊＆丨粒径逡逑为邋２５．６９±０＿５７邋灥，电位为－８．０６±０．３４２邋ｍＶ，丨）ＤＩ邋为邋０．１０±０．０３；邋ＳＭＥ－２邋粒径为邋２２．４５±０．１３逡逑ｎｍ，电位为－１０．４６±０．５１ｍＶ，邋ＰＤＩ为０．２６±０．０１；粒径和电位图分布见图３－１。逡逑晸灥：：：丨：：：丨逡逑３１￣．邋邋逦逦逦逦＾邋■邋■邋．Ｖ．．，邋邋邋邋邋邋邋逦逡逑３－１逦１逦ｎ逦１”逦１３３３逦彳邋３３３３逡逑ＳＭＥ－１邋ｓｉｚｅ逡逑３０ｒ逦逦逦＿逦＿逦逡逑卜价；：．…．逡逑｜１°逦；逦：Ｋ２逦？逡逑０．１逦１逦１０逦１００逦１０００逦１ＣＫ）００逡逑ｒ＊：＿邋／邋ｊ逦＊逡逑ＳＭＥ－２邋ｓｉｚｅ逡逑－２４－逡逑

逦５逡逑Ｔｉｍｅ邋（ｈ）逡逑图３－２两种木豆素自微乳和原药体外释放结果，Ａ图为２４ｈ释放结果，Ｂ图为４１ｉ释放结果（ｎ邋＝邋３，邋ｍｅａｎ土逡逑ＳＤ）邋0逡逑Ｆｉｇ．邋３－２邋Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ邋ｏｆ邋ＣＳＡ邋ｒｅｌｅａｓｅｄ邋ａｓ邋ａ邋ｆｕｎｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｔｉｍｅ邋ｆｒｏｍ邋ｆｒｅｅ邋ｄｒｕｇ邋ｏｒ邋ＳＭＥＤＤＳ，邋Ａ邋ｓｈｏｗｓ邋ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｏｆ邋２４ｈ逡逑ｒｅｌｅａｓｅ，邋ａｎｄ邋Ｂ邋ｓｈｏｗｓ邋ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔ

【参考文献】

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本文编号：2714637