叶酸修饰载有新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊的制备、表征及其初步药动学研究

发布时间：2020-06-22 01:35

【摘要】：目的:新藤黄酸(Gambogenic acid,GNA)是藤黄(Gamboge)中主要抗肿瘤活性成分之一。研究表明,GNA抗肿瘤谱广,对多种肿瘤细胞有抑制作用,治疗肿瘤疗效显著且毒性低。但因水溶性差、半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等缺点限制了临床上的应用。本课题以非离子表面活性剂泡囊(Nonionic surfactant vesicles,NISVs)为药物载体,以GNA为药物模型,以叶酸-聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(FA-PEG_(2000)-DSPE)为靶向配体修饰在泡囊表面,制备叶酸修饰的新藤酸非离子表面活性剂泡囊(FA-GNA-NISVs),旨在改善GNA的水溶性差,半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等不足,为GNA基础研究提供理论支持。方法:(1)采用改良的乙醇注入法制备叶酸修饰的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊,以非离子表面活性剂司盘60(Spans60),膜稳定剂胆固醇(Chol)和聚乙二醇硬脂酸(PEG-SA)为膜材,经过靶向配体FA-PEG_(2000)-DSPE修饰而成,并通过单因素考察和正交试验优化泡囊工艺,确定最优处方。(2)通过以下手段对FA-GNA-NSVs进行表征:透射电镜(TEM)观察其外观形态,激光粒度仪测定其平均粒径、Zeta电位和多分散系数(PDI),HPLC法测定其包封率(EE%),差示量热扫描仪对其进行DSC分析,分别对其考察在4℃冰箱和25℃环境下放置30 d的物理稳定性,采用透析法模拟正常细胞环境下评价其体外释放特性;(3)以SPF级SD大鼠为动物模型,评价FA-GNA-NISVs在大鼠体内的药物代谢动学行为;(4)以家兔为动物模型,分别以血管刺激性试验和溶血性试验,对FA-GNA-NISVs的安全性进行评价。结果:(1)通过正交设计优化的FA-GNA-NISVs最优处方为Span60:25.0 mg,Chol:20.0 mg,PEG-SA:7.0 mg,FA-PEG_(2000)-DSPE:3 mg,GNA:7.0 mg,无水乙醇3.0 mL,DMSO:150.0μL,纯水25.0 mL;(2)TEM观察FA-GNA-NISVs表面光滑圆整,不粘连;平均粒径(161.85±1.19)nm,Zeta电位(-27.33±0.33)mV;多分散系数0.065±0.026,包封率(87.84±0.0060)%;DSC分析表明,所制备的FA-GNA-NISVs已经把GNA包载在其中,GNA不再是结晶态而是形成了新的相态;在4℃冰箱和25℃室温环境中保存,FA-GNA-NISVs在30 d内能维持很好的稳定性;体外释放研究显示FA-GNA-NISVs持续释放12 h,累计释放率为(67.49±0.0015)%,具有缓慢且持续释放药物的特质,符合First-order kinetics方程;(3)大鼠体内药动学结果显示,单次尾静脉注射GNA、GNA-NISVs及FA-GNA-NISVs后,FA-GNA-NISVs的AUC、C_(max)、t_(1/2)、MRT约为GNA原料药的5.4、4.4、2.4、1.2倍;(4)血管刺激性试验表明:FA-GNA-NISVs对血管的刺激性较GNA原料药溶液对血管的刺激性明显减小;溶血性试验也表明:FA-GNA-NISVs在240 min内无溶血现象。结论:本实验结果显示:所制备的FA-GNA-NISVs成类球型,粒径大小均匀,包封率高,稳定性好,具有一定的缓释作用,能够提高GNA的半衰期、减轻GNA对血管的刺激性,提高生物利用度,有望成为一种新型包载GNA的药物递送系统。
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943;R96
【图文】：

前 言究进展Gamboge）是藤黄科植物藤黄（Garcinia hanbu，新藤黄酸（Gambogenic acid，GNA）是中药学成分之一，结构式见图1。GNA较强的抗肿瘤胞周期进展和抑制肿瘤血管生而产生。它抗肿能选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常动物造生影响，对肺癌[2-3]、胰腺癌[3]、肝癌[4-5]等都具，GNA脂溶性强，体内消除快、滞留时间短，酸性难溶的药物）等缺点，严重限制其在临床

[7]，如图2。NISVs是在脂质体的基础上发而来的，但它以毒性低、生物相容性好、可降解的非离子表面活性剂代替磷脂作为膜材，不仅具有脂质体的优势，还克服了脂质体物理稳定差的缺点。NISVs具有的双层分子膜结构，使其既具有包载亲水性药物，又可包裹亲脂性药物的优点。此外，NISVs可以赋予药物更好的生物相容性和被动靶向性，可以延长药物的在体内的循环时间，提高生物利用度。

【参考文献】

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本文编号：2724976