已知手性药物绝对构型鉴定及其相关衍生物合成与活性研究

发布时间：2020-06-26 00:53

【摘要】：目前,威胁人类生命健康的疑难病繁多。因此新药研究已成为药学科学研究领域的重要任务。众所周知新药的研发是一个长期且复杂的过程,投资巨大,风险高。与此同时,研究人员调转方向开展了“老药新用”的探索,所谓的“老药”,其药动学及安全性资料已知。因此,开发其新用途,可以大大节约研发成本和缩短周期。这也是药物研发中快捷、有效的策略之一。在这些老药中,不少手性药物是以外消旋体的形式给药,但对手性药物而言,不同对映体可能存在不同的生物活性。因此,外消旋体手性药物的手性拆分、结构鉴定和不同对映体的生物活性检测就成为研究的热点之一。本论文利用高效液相技术,采用手性固定相法(纤维素及直链淀粉键合型手性柱(IA、IC、ID)及纤维素涂覆型手性柱(OD-H)对20种手性药物进行手性拆分,考察考察了流动相组成、柱温及流速对其拆分的影响。最终成功的拆分了15种手性药物。之后利用理论方法计算了旋光(OR)、旋光色散(ORD)、电子圆二色谱(ECD)及矩阵模型的特征值,通过比较实验与计算得到的数据进而确定不同药物对映体的的绝对构型。与此同时,我们研究了这15种手性药物对映体在生物新活性方面的活性,希望找到新的活性以达到老药新用的目的。实验内容主要对分离出的不同对映体进行了抗肿瘤、抗细菌及抗乙酰胆碱酯酶等生物活性方面的测试。结果发现手性药物硝酸咪康唑在抗菌、抗肿瘤活性测试中均表现出一定活性,卡维地洛在抗肿瘤活性测试中表现出不同对映体在抗肿瘤活性中的活性差异。综合考虑实验数据,对卡维地洛对映体进行结构改造,并对得到的衍生物再次进行活性研究,从而探讨它们的构效关系。
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96;R914
【图文】：

药新用的研究进展几十年来，环境污染严重，新的疾病层出不穷，正鉴于此，人们对于增，研发创新药物已经迫切。但是，一个新药从研发到上市不仅时间大。同时，随着药物研发力度的不断加大深入，易于开发的药物靶点透彻，这也导致创新药物的研发风险随之越来越大，成功率也在逐渐新药物的任务变得越来越艰巨。方面，即便新的药物研发成功用于临床，成功投入市场后, 也会面临知不良反应而被迫撤市。如德国拜耳公司研发的降血脂西立伐他汀；肌溶解致数百例病人死亡。杨森公司研发的阿司咪唑，因存在严重心康而不得不进行撤市。这些失败案例不仅使得制药企业蒙受了巨大，最重要的是找到一种风险较小，收益较高的方式。

图 1-2 阿司匹林阿司匹林与癌症之间的联抗癌作用。自 1988 年以来管疾病（Cardiovascular d防 CVD 的发生[5-6]。物，又被称为“反应停”洲的一些国家此种药物被McBride[7]首先报道了使数千名致畸婴儿的病例。发现沙利度胺对麻风结节沙利度胺还可以用来治疗炎和末梢神经炎等反应症

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本文编号：2729576