环糊精金属有机骨架递送奥美拉唑的适宜性研究

发布时间：2020-06-26 07:34

【摘要】：奥美拉唑(Omeprazole,OME)是第一代质子泵抑制剂,OME是苯并咪唑类化合物,由于其分子结构中的亚砜基,使得分子整体不稳定,在高温、潮湿、光照以及酸碱性条件下都会导致OME发生不同程度的降解,这对于该药的临床应用非常不利。环糊精金属有机骨架(Cyclodextrin metal-organic framework,CD-MOF)是以环糊精(Cyclodextrin,CD)为有机配体合成制备的一种骨架结构,经实验表征证实其拥有巨大的表面积和高的孔隙率,使得这个框架结构在载药方面具有应用潜力。CD作为一种常用原材料,由于其分子包合能力,常用于改善药物的水不溶性以及不稳定性等。CD-MOF以CD为其构成成分之一,比CD拥有更大的空腔结构,同样适用于改善药物水溶性以及稳定性,或能达到更好的效果。本文主要研究内容如下:(1)载药研究:使用氢氧化钾和碳酸钾作为钾离子无机金属中心,γ-CD为有机配体,使用溶剂热法制备得到γ-CD-MOF,筛选K_2CO_3-γ-CD-MOF进行后续的载药实验研究。经扫描电镜、X射线粉末衍射、傅里叶红外和气体吸附等表征手段,证明通过该方法得到的是比表面积大、孔隙率高、尺寸均一的立方晶体。考察时间、投药量、温度、载药方式及CD-MOF的尺寸对载药量的影响,优化筛选出OME-K_2CO_3-γ-CD-MOF(OME-MOF)的最佳载药工艺。最终得到OME在微米级K_2CO_3-γ-CD-MOF中的载药量约为13.2%,在纳米级MOF中载药量约为16.3%。(2)适宜性研究:对OME-MOF进行细胞实验,在Caco-2细胞中的转运情况与单独的OME原料药相近,证明使用CD-MOF载药后对OME在细胞中的转运没有影响。对载药样品进行影响因素实验,分别考察在高温、高湿、强光照条件下,OME-MOF和其他对照品的稳定性情况,结果说明高温对OME稳定性的影响最大,经CD-MOF载药对OME的稳定性有一定的保护作用。考察洗涤对OME-MOF稳定性的影响,结果表明使用载药溶剂洗涤一次对OME-MOF的稳定性没有影响,说明CD-MOF不仅对空腔中的OME分子有保护作用,对吸附在MOF表面的OME也有同样的作用。考察MOF中残留溶剂对OME-MOF稳定性的影响,结果可见MOF中残留的溶剂对载药样品中OME的稳定性基本没有影响。综合稳定性实验的结果,证明使用K_2CO_3-γ-CD-MOF载OME能够改善OME在光热湿条件下的稳定性。为改变OME-MOF的水溶性和酸不稳定性,筛选不同的脂质尝试降低OME-MOF在水中的溶解度,进而改善OME-MOF在酸性条件下的稳定性。经材料筛选和工艺优化,优选胆固醇作为包裹材料,得到胆固醇包裹OME-K_2CO_3-γ-CD-MOF(N-COM)的最佳工艺条件。在pH 3.0和pH4.0条件下的酸降解实验中,使用胆固醇对OME-MOF包裹后,能明显改善OME在酸性条件下的稳定性,其保护效果优于OME-MOF样品。为期10天的稳定性实验结果可见,N-COM和OME-MOF在光热湿条件下对OME的稳定性保护效果相当,即胆固醇包裹不会影响OME的稳定性。(3)制剂初步研究:基于OME载药样品,进行了胶囊剂和片剂的初步筛选。胶囊剂的处方中,HPMC胶囊中仅填充N-COM粉末,不添加其他辅料,溶出实验结果表明使用胆固醇包裹只能在一定程度上改善OME的稳定性和溶出度。将OME处方设计为凝胶骨架片,试图通过牺牲表面的OME,在形成薄膜后更好的保护内部的OME原料药,溶出实验结果证明,该结构虽能形成完整的薄膜,但在pH 1.2介质中2 h后整体的OME含量降低的比例高达80%,说明单独使用这样的结构同样不能改善OME在胃酸中的稳定性。综上所述,使用K_2CO_3-γ-CD-MOF载OME,改善了OME在强光照、高温、高湿条件下的稳定性,经胆固醇包裹,在一定程度上改善了OME的酸性条件下的稳定性,但在强酸条件下的作用有限。在剂型设计上初步尝试了胶囊剂和片剂,目前尝试的处方并不能突出发挥γ-CD-MOF载药的优势,仍需继续筛选优化,但最终优选的处方还要依靠动物实验结果做进一步确定。本文证明了γ-CD-MOF在改善不稳定性药物的稳定性方面发挥重要的作用,值得做进一步的研究和发现。
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

【参考文献】