2-芳基苯并二氢呋喃类化合物的合成及其与HIV-1整合酶分子对接研究

发布时间：2017-03-29 02:03

  本文关键词：2-芳基苯并二氢呋喃类化合物的合成及其与HIV-1整合酶分子对接研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:合成2-芳基苯并二氢呋喃类化合物,通过与HIV-1整合酶(PDB:1QS4)的分子对接,分析目标化合物与整合酶的结合方式和抑制作用。方法:1.以香草醛和丙二酸为原料,采用Knoevenagel缩合、酯化、氧化偶联法构建2-芳基苯并二氢呋喃骨架化合物7。2.以化合物2:(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸为原料,经酯化,氧化偶联合成化合物9。3.以化合物2为原料,经酰化,氧化偶联合成化合物11。4.向化合物7的结构中引入二酮酸基团,先经Friedel-Crafts反应引入乙酰基、醇钠条件下和草酸二甲酯合成化合物13,然后将化合物13水解合成化合物14。5.采用计算机Autodock Vina软件对目标化合物9、11、13、14与HIV-1整合酶(PDB:1QS4)进行分子对接,预测分析各化合物抑制HIV-1整合酶的作用。结果:目标化合物9的产率为21.4%,化学结构经NMR等光谱数据确证为(E)-5-[2-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-5-[-3-(2-甲氧羰基-2-氧代乙酰基)-2,3二氢苯并[b]呋喃-3-氧代丙烯基-5-基]-3-氧-4-戊烯酸甲酯。目标化合物11的产率为1.1%,化学结构经NMR等光谱数据确证为(E)-N-(甲氧羰基)甲基-3-[-2-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-3-[[[甲氧羰基]甲基]氨基]甲酰基]-2,3二氢苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酰胺。目标化合物13的产率为44.8%,化学结构经NMR等光谱数据确证为(E)-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基-5甲氧羰基乙酰基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3二氢苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酸甲酯。目标化合物14的产率为25.3%,化学结构经NMR等光谱数据确证为(E)-3-[2-羟基-3-甲氧基-5-[5-[2-[甲氧基羰基]乙烯基]-7-甲氧基-3-甲氧羰基-2,3二氢苯并[b]呋喃-2-基]-3-氧丙酸。分子对接显示化合物9、11、13、14与HIV-1整合酶(PDB:1QS4)中的氨基酸残基之间均存在氢键、π-π共轭叠合作用和疏水作用。合成中间体化合物2:(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,产率为90.7%、化合物3:(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯甲酯产率为78.1%、化合物5:(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸,产率为85.0%、化合物6:(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯甲酯,产率为57.0%、化合物7:(E)-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氢苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,产率为37.2%、化合物8:(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基)-2-甲氧基-2-氧代乙基苯丙烯酸酯,产率为45.6%、化合物10:(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酰基甘氨酸,产率为33.8%、化合物12:(E)-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氢苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,产率为33.8%、化合物15:(E)-3-[2-(4-乙酰基-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氢苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,产率为45.7%。结论:本研究采用合成路线较短,反应条件温和,操作简单易控的氧化偶联方法构建2-芳基苯并二氢呋喃骨架结构化合物7,同样用氧化偶联方法获得目标化合物9和11,在2-芳基苯并二氢呋喃骨架结构化合物7的基础上经Friedel-Crafts反应,取代合成化合物13,化合物13经水解合成目标化合物14。本实验合成13个化合物,9个中间产物,4个未见文献报道的2-芳基苯并二氢呋喃类化合物,各产物经柱层析分离,重结晶纯化和光谱确证结构。本研究对合成目标化合物9、11、13、14,以HIV-1整合酶(PDB:1QS4)为靶标,经分子对接分析发现各目标化合物和整合酶氨基酸残基之间存在氢键、π-π共轭叠合作用和疏水作用力,所以预测目标化合物9、11、13、14有抑制HIV-1整合酶的作用,其中以结合能最小和氢键最多为原则分析化合物14与HIV-1整合酶相互结合更稳定,抑制HIV-1整合酶活性更强。
【关键词】：2-芳基苯并二氢呋喃 合成 HIV-1整合酶 分子对接
【学位授予单位】：新疆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 前言11-14
• 内容与方法14-28
• 1. 化合物合成设计14-16
• 1.1 2-芳基苯并二氢呋喃骨架的构建14-15
• 1.2 在 2-芳基苯并二氢呋喃骨架上引入酯基，酰胺基团15-16
• 1.3 在 2-芳基苯并二氢呋喃骨架上引入二酮酸基团16
• 2. 合成路线的确立16-18
• 3. 实验内容18-28
• 3.1 实验仪器与试药18-19
• 3.2 化合物的制备19-23
• 3.3 分子对接23-28
• 结果28-39
• 讨论39-44
• 小结44-45
• 致谢45-46
• 参考文献46-49
• 附录49-67
• 综述67-80
• 参考文献75-80
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文80-81
• 指导教师评阅表81

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