胃滞留角蛋白纳米粒的构建与黏附机制研究

发布时间：2020-07-05 00:20

【摘要】：胃滞留制剂是当今胃肠道药物传递系统研究的热点之一,能够延长药物胃滞留时间长、增加药物生物利用度和减少服药次数等优点而备受关注。生物黏附性材料能够黏附在胃粘膜表面而应用于胃滞留制剂的开发。角蛋白具有较好生物相容性且已广泛应用于生物材料领域,但其在生物黏附性胃滞留制剂的应用及其胃粘膜黏附机制的研究方面却未见被报道。因此,将角蛋白开发成生物黏附性的胃滞留制剂并研究其黏附机制,对于拓展角蛋白的应用领域和研究作用机制都具有重要的意义。本课题基于氧化性角蛋白(Keratose,KOS)和还原型角蛋白(Keratine,KTN)的亲疏水性、电荷和pH敏感性的不同,通过改变这两种角蛋白比例制备载阿莫西林(Amoxicillin,AMO)的角蛋白复合纳米粒(Nanoparticles,NPs),而调控NPs中的药物释放速度和胃滞留时间;并对角蛋白黏附机制进行了研究。本文从人发中提取KOS和KTN,并运用超声微乳法制备出KTN和KOS不同比例载AMO的四种NPs。FT-IR和XRD结果显示NPs的制备过程没有发生化学变化和晶型转变;Zeta电位粒径仪和扫描电镜显微镜显示NPs呈现类球型,粒径随着KOS的比例增加而变小,且在300-400 nm之间均匀分散;NPs表面电荷随着KOS的比例增加在14.25 mV到-3.23 mV之间变化。在胃液中,随着KOS的比例增加,NPs中药物释放增快,24 h时释放率可达42%-60%之间,KNP-1(纯KTN NPs)中AMO几乎不释放。本文也考察了NPs在体内的胃滞留效果和药物代谢动力学。通过SPECT-CT显示制备的四种NPs均能在胃中长时间滞留;在8 h后,约78%的NPs滞留在胃中,且KTN比例高的NPs具有较长的滞留时间。与对照组相比,NPs中AMO的生物利用度AUC_(0-8h)提高了1.2-1.5倍,最大血药浓度达峰时间T_(max)延迟了2-3倍。NPs胃滞留时间长,提高了药物生物利用度。此外,高剂量组口服给药后,对SD鼠器脏切片HE染色,证实了NPs具有较好安全性。本文最后探究了角蛋白胃滞留的黏附机制,考察接触角证实了角蛋白与粘蛋白或模拟胃酸溶液(SGF)之间接触角,均小于90°,具有较好的亲和性。通过原子力显微镜、Zeta电位粒径仪、等温滴定量热法和浊度测定,确定了KTN和KOS与猪胃粘膜蛋白(Porcine Gastric Mucin,PGM)发生了相互作用:在pH 4.5时,KTN与PGM结合方式主要是氢键和离子键作用,而KOS主要是氢键作用;在pH7.4时,KTN与PGM主要为二硫键、氢键和离子键作用,而KOS以氢键作用和疏水键作用为主。综上所述,通过改变KOS和KTN比例能够调控复合角蛋白NPs中药物释放速度和胃滞留时间,进而提升了药物的生物利用度;在不同pH条件下,KOS和KTN与PGM黏附机制主要以氢键、二硫键和疏水键为主的作用方式。本文的研究对于角蛋白的黏附性胃滞留制剂的开发具有重要的意义和价值。
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943
【图文】：

给药系统,制剂

如图1.1 所示。图 1.1 胃滞留制剂给药系统分类Figure 1.1 Classification of gastroretentive drug delivery systems浮筏型胃滞留制剂由 Davis 在 1968 年最先提出，这一类给药系统主要是药剂到胃中产生一定的浮力，根据流体动力学平衡原理使给药系统漂浮在胃酸或胃中的液体内容物上表面，而使药物长时间滞留在胃中而释放、吸收。这类给药系统

黏附性,分子结构式,巯基化,纳米粒

1 绪论这类胃滞留制剂的材料主要有三大类：① 天然类：壳聚糖、凝集素、海藻酸类、黄原胶、透明质酸等[24-30]；② 半合成：纤维素类：CMC-Na、乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、巯基化壳聚糖等[31, 32]；③ 全合成：卡波姆、聚丙烯酸共聚物、丙烯酸-乙二醇共聚物等[33, 34]；如 S. Dhaliwal 等[34]以巯基化壳聚糖制备阿昔洛韦的黏附性微球，改善了药物的吸收和延长药物胃滞留时间。2018 年 S. Eliyahu 等[27]利用丙烯酸酯壳聚糖通过离子作用与三聚磷酸形成纳米粒，与同种方法制备的壳聚糖纳米粒相比，具有较好的胃滞留效果。M. R. Rekha 等[35]将巯基化壳聚糖制备成载胰岛素的纳米粒，使纳米粒与胃粘膜黏附增加和延长胃中的滞留时间，进而胰岛素的生物利用度增加了 1.6 倍。图 1.2 是常用的生物黏附性胃滞留制剂材料化学分子结构。

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