五种口服固体制剂主辅料的近红外定量分析方法研究

发布时间：2020-07-08 13:47

【摘要】：目的将近红外光谱技术和化学计量学方法相结合,以五种口服固体制剂阿奇霉素片、尼莫地平片、硝苯地平片、叶酸片和吲达帕胺片为研究对象,探究相应制剂中主辅料含量快速定量分析的方法,为仿制药一致性评价工作中提供处方含量分析方法,为市售制剂质量检测提供更为简便准确的方法参考。方法分别对五种药物片剂单独建立定量模型,药品主药和辅料的浓度均通过精密称量来确定,避免使用替代方法来获得。分别根据药品各自的处方组成建模设计,制备模拟片剂,在傅里叶变换近红外光谱仪上采集光谱图。建模时,根据仪器背景噪声和药品中特定的物理等其它因素对光谱的干扰、各组分相关特征峰以及主辅料含量范围等,选择不同的化学计量学方法,如光谱预处理、异常变量剔除、建模变量筛选以及定量校正模型的选择,根据各项参数确定最优的定量模型,未参与建模的样品作为测试集放入模型进行含量预测,比较已知主辅料含量与模型预测值误差,评价模型的准确度,最后以测试集样品验证模型的稳定性、重复性和线性。结果近红外光谱法结合化学计量学方法建立了五种片剂定量分析的模型,预测结果准确快速。(1)建立阿奇霉素片模型过程中,使用标准正态变换变量(SNV)+去趋势算法(Detrending)对光谱进行预处理,有效消除了噪声,提高了光谱分辨率。使用蒙特卡洛无信息变量消除(MC-UVE)筛选了建模变量后,降低了模型的复杂性,使计算量减少,最终建立的偏最小二乘(PLS)模型的各项参数相比全波长建模显著改善。由NIR法预测的主药含量和HPLC测定结果无显著性差异,各辅料预测值与参考值误差均较小,说明模型的预测性能良好,可成为常规定量方法的有效替代方案。(2)尼莫地平片定量模型建立过程中,采用Chauvenet检验并结合杠杆值和学生残差剔除了药品中部分异常样本,对剩下的样本光谱进行预处理和建模的区间选择后建立了偏最小二乘数学模型,发现四种辅料的模型相关参数较优,主药尼莫地平线性关系较差,又建立了尼莫地平的支持向量机(SVM)回归模型,模型参数及预测性能均优于PLS模型,说明SVM方法在处理非线性问题上相比PLS方法更具优势。(3)硝苯地平片建模过程中,发现应用联合区间偏最小二乘方法(siPLS)方法得到的校正模型优于应用间隔偏最小二乘法(iPLS)和反向区间偏最小二乘法(siPLS),说明siPLS方法在本实验样品建模过程中筛选有效变量更占优势,对样品中其余五种组分均应用了siPLS方法,得到的定量模型中各项参数均满足要求。(4)叶酸片定量模型建立中,使用蒙特卡罗交叉验证法(MCCV)剔除了异常样本后模型质量提高,对原始光谱进行标准正态变换变量和多元散射校正预处理后,根据加权回归系数筛选了各组分中相关性强的变量建立了定量模型,模型性能良好且稳定。(5)吲达帕胺片校正模型建立中,结合杠杆值和化学误差剔除了异常样本,采用DUPLEX法划分了样品集,应用留一法交互验证选择出了最佳的建模主因子数,建立了一个较优模型,使用T检验法检验了验证集中近红外预测值和参考值的均数,两者无显著性差异,最后对此定量方法进行了方法学考察,结果均较理想,可以为以后实践应用提供参考。结论综合应用近红外光谱技术和化学计量学的方法,建立了五种药物片剂的定量校正模型,各模型参数均较优,可以实现主药和各辅料的同时含量。对未知样品进行含量预测,结果准确,误差较小,能够满足要求。方法绿色环保、简便快速且无损,可供科研机构以及基层检测部门借鉴,并能辅助仿制药一致性评价工作的进行。
【学位授予单位】：佳木斯大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R927.1
【图文】：

阿奇霉素,近红外光谱,样本,样本采集

每个样本采集 5 次，选择平均值作为最终光谱。阿奇霉素的近红外光谱见图 2-1。图2-1 阿奇霉素样本的近红外光谱图Figure2-1 Near infrared spectra of azithromycin samples

散点图,校正集,散点图

佳木斯大学硕士学位论文-19-图2-2 校正集和验证集PCA 得分散点图Figure 2-2 Scatter plot of PCA scores for calibration set and validation set表2-1 样本中各组分含量统计Table 2-1 Statistics on the content of each component in the sample组分样品集样品数最大值（%）最小值（%）平均值（%）阿奇霉素校正集 75 63.51 45.80 54.69验证集 25 60.14 46.44 54.98无水磷酸氢钙校正集 75 35.35 24.88 29.99验证集 25 35.01 24.97 29.09预胶化淀粉校正集 75 15.48 7.87 11.72验证集 25 15.23 7.90 12.12交联羧甲基纤维素钠校正集 75 3.32 0.52 2.02验证集 25 3.27 0.58 1.99硬脂酸镁校正集 75 2.69 0.43 1.58验证集 25 2.64 0.72 1.822.3.2 光谱预处理方法的选择对 NIR 光谱进行有效的预处理是获得一个优良模型的前提。在建立阿奇霉素定量模型前，以其中辅料无水磷酸氢钙为例，以相关参数为指标，比较几种不同预处理方法对模型建立的改进程度。比较的结果见表 2-2，根据各项参数发现，使用标准正态变量变换（SNV）和去趋势算法（Detrending）对光谱进行预处理后，无水磷酸氢钙模型的RMSECV 和 RMSEP 值最小，R2最大，说明相对其它处理方法，

谱图,预处理,谱图,预处理方法

佳木斯大学硕士学位反映出光谱中所包含的信息，建立的模型稳定性能和预测性能更加良好，+Detrending 处理后的光谱图见图 2-3。表2-2 不同预处理方法对无水磷酸氢钙模型影响le 2-2 Effects of different pretreatment methods on anhydrous calcium hydrogen phosphate 预处理方法主成分数内部交互验证外部验证RMSECV R2RMSEP R2Original spectrum 5 0.6977 0.9472 0.7323 0.9387SNV 4 0.6602 0.9581 0.7031 0.9449Detrending 4 0.6308 0.9534 0.6870 0.9485SNV+ Detrending 3 0.6220 0.9688 0.6325 0.9615SNV+Deresolve 4 0.6476 0.9587 0.6607 0.9448

【参考文献】