还原响应性喜树碱二聚体药物传递系统的构建及性能研究

发布时间：2020-07-09 12:50

【摘要】：近年来,肿瘤严重威胁人类健康并且发病率呈逐年增长趋势,以小分子药物治疗为主的化学疗法是治疗肿瘤的重要方法之一。但多数小分子药物面临水中溶解度低,毒副作用较大,生物利用率低等问题。而以高分子材料为载体的药物传递系统是解决上述问题的重要途径。整合了温度、光、还原、酶响应功能的高分子药物传递系统,有效地调高了药物传递效率和治疗效果,但也不同程度地存在药物传递过程中载药胶束稳定性低、不可控制的药物释放、低载药量等问题。在药物上引入柔性基团,构建成药物二聚体,二聚体形态不固定,可以有效地避免药物在包封过程中的聚集,从而提高载药量。本论文主要设计合成了两种还原响应性喜树碱二聚体载药体系,具体如下:第一部分中,我们设计合成了还原响应性二硫键喜树碱二聚体(CPT-SS-CPT),并以嵌段共聚物(mPEG-b-PCL)为载体,构建CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL药物传递体系。通过~1H NMR,ESI-MS,XRD等方法对CPT-SS-CPT进行表征。与CPT相比,载药量从约1%提高到12.6%。在10 mM DTT PBS中,CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL胶束在36 h的释药量可以达到64%。用MTT法研究了其细胞毒性,结果表明CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL胶束能有效地将CPT-SS-CPT传递到肿瘤细胞内,并将CPT释放出来,显示出有效的抗肿瘤活性。第二部分中,我们设计合成了还原响应性马来酰亚胺二硫醚喜树碱二聚体(CPT-Mal-CPT),并以mPEG-b-PCL为载体,构建还原敏感的CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL药物传递体系。CPT-Mal-CPT的结构用~1H NMR、~(13)C NMR、ESI-MS三种方法表征,XRD结果表明CPT-Mal-CPT是无定型结构。与CPT相比,载药量从约1%提高到9.6%。体外药物释放性能表明,CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL载药胶束具有还原响应性,在10 mM DTT存在下,CPT可以快速的释放出来,36h药物释放量可达65%。细胞毒性结果表明CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL胶束能有效地将CPT-SS-CPT传递到肿瘤细胞内,并将CPT释放出来,显示出有效的细胞毒性。
【学位授予单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943
【图文】：

抗肿瘤,疏水性,屏障,化学治疗

手术治疗、化学治疗、放射治疗、基因治疗、免疫治疗等，多种治疗手段联合治疗和综合治疗方案广泛应用于临床实践中[3]。化学治疗作为重要的肿瘤治疗手段，适用于肿瘤中晚期患者，此时患者肿瘤体积较大甚至已经扩散到其他组织，手术治疗切除面积大，对患者身体带来巨大伤害与挑战，化学治疗便成了最有效且相对安全保守的治疗方法[4]。伴随着科学技术的进步以及医学、药物化学工作者不断研究探索，越来越多的抗肿瘤药物制剂被应用于临床，并取得了较好的临床效果。以有丝分裂过程为作用靶点的抗肿瘤药物，通常以天然小分子药物作用为主，其中在临床上普遍使用的药物如紫杉醇、阿霉素、喜树碱等（如图 1-1），但多数天然小分子药物难以跨越血液屏障、组织屏障、细胞屏障和胞内转运屏障等多个机体功能性保护屏障而顺利到达病灶部位[5]，此类药物对肿瘤组织、细胞与正常组织、细胞选择性差，作用于肿瘤细胞同时也会对正常器官和组织带来较强的毒副作用，因此化学疗法的核心技术在于如何提升抗肿瘤药物的传输效率以及在肿瘤细胞的靶向富集与滞留，同时降低药物的毒副作[6-8]。

纳米药物,传递系统,发展史

1.2.1 纳米药物传递系统的发展及优势随着高分子材料科学与现代医学的交叉结合发展，生物可降解性良好的高分子材料正逐渐被应用到医学的各个领域，纳米药物传递系统也在学科交叉融合中迅速发展，为提高疏水性小分子药物吸收效率提供了新的方法。纳米药物传递系统的发展经历了第一代口服给药，第二代零级释放以及第三代靶向给药三个阶段如图 1-2 所示[9]。上世纪 50到 80 年代，第一代药物传递系统得以发展，在此期间建立了药物控制释放机制，大多数药物通过口服或者经皮给药方式进行传递，也就是从那时起大量的临床口服药物进入市场。1980年到2010年这30年的发展期间，研究热点从靶向给药转移至零级释放技术，也就是使药物在被人体吸收周期内释放速率保持恒定，此时纳米制剂的研究开发得到快速发展发展，各式各样的药物载体应运而生。进入 21 世纪，大量的研究工作集中在开发安全高效的纳米药物传递系统，来提高药物的传递效率，药物传递系统作为药物化学发展的重要领域，为许多肿瘤患者的治愈带来了极大的希望。

示意图,胶束,聚合物,传递系统

药物浓度能够较长时间的维持在药物发挥治疗作用范围内的一类制剂或装置，如无机纳米粒子、脂质体、树枝状大分子、聚合物载体、囊泡、凝胶等，多种抗肿瘤药物通过物理包埋、化学键合方法与载体构成的传递系统可使药物到达指定位置进行释放，提高化疗药物治疗效果并降低毒副作用，如图 1-3 为聚合物载体运载抗肿瘤药物传输及释放示意图。与传统化疗药物相比较，纳米药物传递系统是通过改变抗肿瘤药物的药代动力学及生物分布特性来提高其选择性和生物利用度，因此纳米药物传递系统具备以下多个优势：（1）提高药物在水中的溶解特性；（2）避免药物与生物环境直接接触并降低其相互作用；（3）增长药物在血液中循环时间，增加其在肿瘤组织、肿瘤细胞的药物聚集；（4）提高药物肿瘤靶向作用而进入肿瘤细胞能力[7]，如图1-4所示为纳米传递系统作用优势。

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