Src和Abl单双靶点抑制剂的虚拟筛选及分子动力学研究

发布时间：2020-07-09 18:24

【摘要】：Src和Abl都属于非受体型酪氨酸激酶,它们都在人体中的许多细胞活动起着重要的作用,当它们高表达的时候会改变正常细胞的信号传导,导致细胞增殖分化不受控制使细胞癌变。因此,特异性地阻断Src和Abl的表达,可以有效治疗癌症,Src和Abl是治疗癌症的有效分子靶标。同时,在人体中,由于肿瘤细胞的分化过程错综复杂,信号相互交错。双靶点或者多靶点抑制剂能同时作用于癌症的多个分子靶点,能够更有效地治疗癌症和克服药物的耐药性问题,在肿瘤的治疗方面具有更显著的优势。今年来,双靶点或多靶点抑制剂已成为国际上抗癌新药研发的热点领域。因此,运用计算机辅助药物设计手段,在以往作用机理研究的基础上对Src和Abl进行单、双靶点抑制剂的虚拟筛选,得到候选的先导化合物,对设计和优化新型的抑制剂具有重要意义。本论文包括以下五个部分:第一章,前言,分别阐述了Src和Abl激酶的结构特点和作用,同时对Src和Abl单、双靶点抑制剂的研究意义和研究进展做了简要概述。同时介绍了计算机辅助药物设计的常用方法和相关软件,并简要说明本研究的意义。第二章,选取已有的Src抑制剂与Src晶体结构分别构建基于配体的3D-QSAR和基于受体的药效团模型。利用测试集和诱饵集化合物及Fischer随机方法对构建的药效团模式进行了验证。获得最佳的药效团模型用于化合物数据库的虚拟筛选,得到的初筛化合物再进行类药性、分子对接、药动学和毒理学的筛选,从而得到8个具有潜在的Src抑制活性的化合物。最后,通过分子动力学模拟和结合自由能分析验证配体和受体的结合模式。第三章,利用文献报道的Abl抑制剂和Abl晶体结构生成基于配体和基于受体的药效团模型并进行大型化合物数据库的虚拟筛选,得到与最佳药效团匹配的初筛化合物。然后将初筛的化合物进行类药性、分子对接、药动学和毒理学的筛选,得到5个化合物。最后通过分子动力学模拟和结合自由能分析来探究配体和受体的结合情况与相互作用力,并与已报道的活性化合物作比较。第四章,对文献报道的Src/Abl双靶点抑制剂进行结构和活性分析后,构建基于配体的公共特征药效团模型。然后,利用诱饵集化合物对建立的模型进行验证,找出最优药效团模型用于数据库的筛选,通过初筛的化合物将进一步利用类药性、分子对接、药动学和毒理学筛选,最终得到3个优选化合物。最后,利用分子动力学模拟和结合自由能分析得到化合物与受体的结合模式,验证筛选方法的合理性。第五章,总结本论文的研究成果并作出展望。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91
【图文】：

结构图,激酶,脑癌

图 1-1 Src 激酶结构图 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式酶抑制剂的研究进展现，很多癌症的发生与 Src 的过度表达或者活性增高有关，、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、脑癌、黑色素瘤、卡波济

模式图,去磷酸化,激酶,磷酸化

3图 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式.2.2 Src 激酶抑制剂的研究进展研究发现，很多癌症的发生与 Src 的过度表达或者活性增高有关，包括结肠、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、脑癌、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、巴增生性疾病等[26,27]。其中，在结肠癌患者体内，Src 的高表达率为 80%[28]。于 Src 对肿瘤的发生发展起着重要作用，因此 Src 激酶抑制剂已成为当前新药发的热点领域。自 1993 年 Yone da 报道除莠霉素 A 可抑制 Src 激酶活性以来，学工作者对 Src 抑制剂进行了深入的研究[29]。目前，已研发的 Src 蛋白的抑制可分为五类：（1）SH2 域和 SH3 域结合竞争抑制剂；（2）Src 蛋白酶解剂；（3）TP 竞争抑制剂；（4）组氨酸脱乙酰基酶抑制剂；（5）TFOs（Triplesforming

衍生物,氮杂吲哚,取代吡唑,吡唑

1-3（a）三、四取代吡唑衍生物；（b）氮杂吲哚类衍生物；（c）吡唑并嘧啶衍生物年来，还出现多种 Src 多靶点抑制剂的研究，许多有关 Src 的上市药物点抑制剂。2006 年上市的舒尼替尼（sunitinib）作为首个选择性的多靶制剂，它能抑制 Kit、VEGFR 和 Src 等靶点，在临床上一般用于治疗伊受、胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞瘤[34]。2006 年，美国百时美施宝 Src/Abl 双靶点抑制剂达沙替尼（dasatinib），其临床上可用于治疗急性白血病（ALL）以及白血病患者服用伊马替尼药物产生的耐受性[35]。尼

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