福莫特罗及其富马酸盐贴片的经皮渗透性及稳定性研究

发布时间：2020-07-10 03:11

【摘要】：福莫特罗(Fumarate,FMT)是一种β_2受体激动剂,具有持久而强大的支气管扩张作用,可用于缓解和治疗支气管哮喘,目前剂型有片剂和粉吸入剂,一日两次给药。目前哮喘控制率低下的主要原因是患者的治疗依从性差,包括服用不便以及对吸入装置使用不当等。因此开发一种使用方便,剂量可控,便于患者自我管理并且可持续给药的制剂具有重要意义。经皮给药制剂具有以上优点,可提高长期用药患者的依从性。本文目的是考察福莫特罗和富马酸福莫特罗(Formoterol fumarate,FFMT)经皮渗透性,选择渗透性好的模型药物进行透皮贴片的制备,并对贴片稳定性进行初步考察。首先,通过体外经皮渗透试验分别考察了pH值及不同皮肤模型对FMT和FFMT经皮渗透性的影响以及经皮渗透动力学行为。结果显示,FMT在两种皮肤模型中的透过行为未因pH值改变而明显变化,但FFMT在大鼠皮肤中的透过随pH值升高而降低,在裸鼠皮肤中无明显差异;FFMT和FMT在大鼠中的透过均高于裸鼠皮肤,这可能由于毛囊的存在增加了两者的经皮渗透;此外,两种药物在表皮中的渗透能力相近,受角质层的阻碍程度不同,但主要的阻碍均来自角质层。综上,为了模拟人体少毛囊的特点,选择裸鼠皮肤作为体外研究皮肤模型。其次,选用了氮酮(Az)、油酸(OA)、长链醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)等几种促渗剂,通过裸鼠皮肤体外透过实验考察了不同促渗剂对两种药物贴片的促渗作用并选择较优处方进行了离体人皮透过试验。结果显示,促渗剂对FFMT贴片的促渗效果为15%IPM10%IPM无促渗剂≈5%IPM≈3%Az卡必醇OA;对于FMT贴片为15%IPM10%IPM5%Az无促渗剂≈10%十二醇10%卡必醇。此外,含15%IPM的FMT贴片在离体人皮中24 h累积透过量为5.20±0.96?g/cm~2,是含15%IPM的FFMT贴片0.70±0.16?g/cm~2的近8倍,因此选择FMT作为该透皮贴片研究的模型药物。然后,通过基质中药物饱和溶解度的测定,推测FMT在载药基质中的饱和溶解度为26%;通过裸鼠皮肤体外透过试验,以累积透过量为评价指标,结合贴片物理外观,选择FMT 5%、IPM 15%的贴片进行进一步研究。最后,通过影响因素试验和加速试验,以有关物质含量变化、含量测定及贴片结晶情况为指标对FMT贴片的稳定性进行了初步考察,结果显示FMT贴片在高光和高湿条件下稳定性良好,在高温条件下稳定性较差且影响了贴片的释药性,提示贴片制备和贮存应避免高温。
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R965

【相似文献】