含哌嗪、氟基团的青蒿素衍生物的设计合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-07-10 11:22

【摘要】：在当今社会,癌症仍是人类所面临的高发疾病之一,并且患癌人数逐年递增,严重威胁了人类的健康。目前治疗癌症的手段有化疗、放疗、手术治疗、靶向治疗和免疫治疗等,这些传统治疗癌症的方式仍具有一定的缺陷,因此需要寻找新的抗癌疗法。在过去的二十年里,药学研究界对癌症药物的开发已经初显成效,但在现有的药物中,多数治疗癌症的药物在生理条件下表现出了较差的稳定性和靶向性,导致了对正常组织或器官具有一定的毒副作用。因此,需要积极开发具有高靶向性,不产生耐药性的新型抗癌药物。从青蒿属中提取出的具有活性的物质—青蒿素,分子中含有过氧桥独特新型结构。经过对青蒿素及其衍生物的长期研究发现,青篙素类化合物具有多种生物活性,如抗疟、抗肿瘤、抗血吸虫、抗病毒、抗菌、抗糖尿病及预防肥胖等,这鼓励大量研究者对其进一步探索。哌嗪是一种常用的氮杂环,在药物分子中引入哌嗪,可以有效地改变药物的药代动力学性质、调节酸碱平衡常数、药物的脂水分配系数;并且它可以通过形成氢键或离子键,改善药物的生物活性。在对哌嗪类药物研究发现,这类药物具有副作用小、起效快、毒性低、无成瘾性等优点。在药物分子中引入氟原子或含氟基团,同样可以有效地改变分子的pKa、构象、膜渗透性、药效、代谢途径和药代动力学性质,增加药物代谢稳定性,影响药物毒性。因此,我们以青蒿素为母体,按照活性结构拼接原理,将哌嗪、含氟基团引入其中,以期望得到活性较好的化合物,并能改善溶解性等问题。本课题设计并合成32个青蒿素衍生物,包括16个六元环类青蒿素衍生物和16个五元环类青蒿素衍生物。通过MTT实验检测了它们对PC12,SH-SY5Y,U87MG,U118MG,MCF-7和A549等肿瘤细胞的细胞毒作用。实验结果表明,与青蒿素和二氢青蒿素相比,其衍生物的抗肿瘤活性均有一定的增强。其中化合物12g对MCF-7、PC12、SH-SY5Y和U118MG都具有较好的活性,IC50分别为6.08、2.11、0.29、26.15μM。对神经母细胞瘤SH-SY5Y的活性与阿霉素相当,我们将会对化合物12g进行相关抗肿瘤机制的研究。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96
【图文】：

青蒿素,结构式

素［２４］。该化合物是一种白色针晶状固体，熔点１５６？１５７°Ｃ。青蒿素是倍半萜内逡逑酯型化合物，具有过氧化物基团和＆内酯环，具有７个手性中心，与大多数其他逡逑抗疟药不同，它缺乏含氮杂环系统（结构如图１．１），由于结构中含有过氧化物基逡逑团及缩酮等特殊的基团，使得青蒿素易受热、酸、碱、还原性物质等影响而分解逡逑［２４－２８］0逡逑0逡逑图１．１青蒿素结构式逡逑１．１．２育蒿素衍生物的研究进展逡逑多年以来的临床试验表明，青篙素对治疗各类型疟疾具有速效、低毒等优点逡逑但青蒿素本身在水中和油中的溶解性较差，生物利用度低，其在体内会快逡逑速代谢，因此限制其进一步的应用［３Ｍ３】。为了找到溶解性较好，并且更加有效的逡逑抗疟类化合物，科学界掀起了对青蒿素化学结构改造的研宄。双氢青蒿素是一种逡逑２逡逑｜逡逑

含哌嗪、氟基团的青蒿素衍生物的设计合成及其抗肿瘤活性研究

图S目们日te

哌嗪类药物,青蒿素衍生物,青蒿素,基本骨架

格列卫胶囊（Ｇｌｉｖｅｃ，图］．３），又称为甲磺酸伊马替尼，批准用于治疗之前用逡逑干扰素－ａ治疗失败的慢性粒细胞白血病患者的急性期，加速期或慢性期环逡逑丙沙星（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，图１．３）是一种广谱氟喹诺酮类抗菌剂。环丙沙星的临床试逡逑验结果证实了其临床疗效和低的不良反应［１Ｑ３］；左轻基丙呢嗪（ｌｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ，逡逑图１．３）是１９８８年上市的镇咳药，用于治疗急性呼吸道感染、急性支气管炎引起逡逑的干咳和持续性咳嗽。不良反应较少，与其他一般镇咳药相比，无中枢镇静作用逡逑和药物依赖性，安全性好盐酸西替利嗪（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ邋Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，图１．３）逡逑为抗组胺药（ＨＩ受体阻滞剂），西替利嗪是羟嗪的活性代谢产物，通过阻断组胺逡逑１型（Ｈ１）受体并抑制由组胺引起的炎症反应起作用，西替利嗪被认为是第二代逡逑抗组胺药，西替利嗪和老药之间最重要的区别是它不易穿过血脑屏障并产生较少逡逑的镇静作用西他列汀（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ邋ｐｈｏｓｐｈａｔｅ

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