鼻黏膜保湿微乳液的制备、质量评价及安全性研究

发布时间：2020-08-10 09:52

【摘要】：目的:本文以薄荷油为主药,佐以甘油为保湿剂,制备鼻黏膜保湿微乳液。并对其处方及制备工艺进行优化,对微乳液的质量评价、稳定性、药效、毒性和刺激性进行相关研究。方法:(1)鼻黏膜保湿微乳液的制备:(1)处方筛选:通过HLB值、单因素试验和伪三元相图对鼻黏膜保湿微乳所需的油相(Oil,O)、表面活性剂(Surfactant,SF)、助表面活性剂(Cosurfactant,CoSF)、表面活性剂与助表面活性剂的质量比K_m以及甘油用量进行考察,并确定制剂各组分及用量;(2)制备工艺优化:单因素试验考察搅拌时间、搅拌速度、加样方式对工艺的影响,通过多指标正交试验设计对制备工艺进行优化,制备鼻黏膜保湿微乳液。(2)鼻黏膜保湿微乳的质量评价:(1)通过对外观、离心试验、浊度、粘度、粒径及Zeta电势、pH、含量等各项指标的测定对鼻黏膜保湿微乳液进行质量评价,并通过染色法和电导率法对微乳的微观结构类型进行判断;(2)利用气相色谱法(GC)建立鼻黏膜保湿微乳液中薄荷醇的含量测定方法,并对该方法进行方法学验证;(3)依据2015版《中国药典》第四部项下“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”对该制剂的稳定性进行考察,初步考察其储存条件。(3)鼻黏膜保湿微乳的药效、毒性、刺激性考察:(1)通过显微观察小鼠鼻黏膜上皮细胞形态、在体蟾蜍上颚黏膜黏附性试验对鼻黏膜保湿微乳的药效进行评价;(2)通过小鼠经口急性毒性试验,以及离体蟾蜍纤毛持续运动时间试验对鼻黏膜保湿微乳的毒性进行评价;(3)通过大鼠鼻黏膜刺激性试验、家兔眼黏膜刺激性试验对鼻黏膜保湿微乳的刺激性进行评价。结果:(1)筛选得到的油相为薄荷油,其最适HLB值为15,表面活性剂为PEG-40氢化蓖麻油(CO-40),助表面活性剂为无水乙醇,表面活性剂与助表面活性剂质量比K_m为1:1。其处方组成:薄荷油为1.5%,CO-40为18%,无水乙醇为18%,甘油为9%,蒸馏水为53.5%。最优制备工艺为:先将薄荷油加入CO-40搅拌均匀,随后按处方量加入其它组分,在1200 r/min搅拌速度下搅拌2 h即可。(2)制备得到的鼻黏膜保湿微乳液为具有薄荷清香味的无色透明、均一稳定的液体分散体系。透射电镜观察粒子形态均匀完整,粒径分布在10~100 nm之间,在10000 r/min转速下的离心15 min不分层,平均浊度为(1.16±0.09)NTU,平均粘度为(34.6±6.75)mPa·s,pH在6.3~6.5范围内。染色法观察结果显示水溶性染料扩散较快;电导率试验测试结果显示微乳为双连续型(B.C)微乳,体系含水量大于69.70%时,体系形成O/W型微乳液。因而,本制剂的特点是以水包油型为主,且含有部分双连续型粒子。采用GC法测定鼻黏膜保湿微乳中薄荷醇的含量:薄荷醇的线性范围为0.183×10~(-3)~2.745×10~-33 g/mL,日内精密度RSD值为1.34%~2.85%,日间精密度RSD值为1.19%~2.96%,回收率结果在94.44%~104.14%之间,平均回收率为98.73%,RSD值为3.26%。保湿微乳中以薄荷醇计薄荷油的平均含量为2.544 mg/mL,RSD值为2.89%,每批次之间含量测定结果的RSD值在0.58%~2.33%之间。稳定性试验结果显示,在强光照射试验、高温试验、加速试验中,其含量测定结果,总RSD值分别为3.79%,3.69%,4.18%;-10℃、-80℃冻融和低温试验中,含量测定总RSD值分别为3.35%,2.85%,1.38%,粒径均小于100 nm,其它各项指标均无明显变化。(3)药效试验:在小鼠鼻黏膜细胞形态学显微观察试验中,结果显示细胞经高渗盐水作用后,施以鼻黏膜保湿微乳后细胞可快速补水恢复原有饱满形态;黏膜黏附性试验中,自制保湿微乳高、中、低剂量组相对传输速率是生理盐水组的0.55、0.66、0.78倍,具有统计学差异(P0.05)。毒性试验:纤毛毒性试验中,鼻黏膜保湿微乳组高、中、低剂量组纤毛持续运动时间与生理盐水组相比,无显著性差异(P0.05),以及黏膜切片结果,均说明其基本无毒;小鼠急性经口毒性试验中,给予小鼠最大浓度最大灌胃剂量后,受试组小鼠均全部健康存活,肉眼观察其主要脏器均无明显病理变化。刺激性试验:大鼠鼻黏膜刺激性试验中,对大鼠体重以及日常行为活动均无明显影响,同时平均每日抓鼻和甩头次数与生理盐水组相比,无显著性差异(P0.05);家兔眼黏膜刺激性试验中,鼻黏膜保湿微乳组角膜浑浊、结膜充血时间较短,有少量分泌物、轻微水肿,但较复方薄荷脑滴鼻液刺激性小。结论:本文通过处方筛选、制备工艺优化及质量控制,采用纳米化载药释放技术,将薄荷油包裹起来形成液-液纳米分散体系,降低了薄荷油的挥发性与刺激性,创新性的制备出了薄荷油鼻黏膜保湿微乳液;通过药效试验、毒性试验、刺激性试验等研究说明该微乳液保湿性佳、透气性好,无毒无刺激。以期为有效改善鼻黏膜干燥、减少和预防呼吸道疾病的发生提供科学依据。拟为临床治疗因鼻腔干燥而引发的干燥性、萎缩性、过敏性鼻炎以及上呼吸道感染等疾病提供一种安全、有效的新途径与新思路。对保护人体呼吸的第一道关口,提高人们生活质量,具有十分重要的实际应用价值。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

电势 粘度图 1-4 不同搅拌时间对各个指标的影响试验结果显示，在一定搅拌速度范围内随搅拌时间的增加，浊度先增后降再增，2 h 较小值为 1.16 NTU；粒径先增后减再增，1.5 h 较小值为 17.62 nm；PDI 先减后增再减，2 h 为最小值 0.229；Zeta 电位先增后减再增，2.5 h 为最大值-13.33 mV；粘度先减后增，2 h 为最小值 19.37 mPa·s。对各个指标进行综合考虑，选择 1、1.5、2 h 为正交试验中搅拌时间的三个水平。2.3.1.2 搅拌速度考察结果考察不同搅拌速度对微乳液性质的影响。结果见表 1-13，图 1-5。表 1-13 搅拌速度对保湿微乳的影响

17电势 粘度图 1-5 不同搅拌速度对各个指标的影响试验结果显示，当搅拌时间固定不变，随着搅拌速度的增加，浊度先增后减再增，1200 r/min时最小为1.61 NTU；粒径先增后减再增，400 r/min时最小为18.19 nm；PDI 先减后增，1600 r/min 时最小为 0.180；Zeta 电位先减后增再减，1200 r/min 时最大为-17.03 mV；粘度先减后增，1200 r/min 时最小为 19.37 mPa·s。考虑到各项试验指标，最终选择 800 r/min、1200 r/min 和 1600 r/min 作为正交试验中三个搅拌速度水平。2.3.1.3 加样方式考察结果考察不同加样对微乳液性质的影响。结果见表 1-14，图 1-6。

18电势 粘度图 1-6 不同加样方式对各个指标的影响结果显示，浊度（1）最小，（4）最大；粒径（1）最大，（4）最小，（4）最大；Zeta 电位（1）最大，（4）最小；粘度（1）最小各个指标进行综合考虑，选择（1）O 与 SF 混合后，加入其它成分

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本文编号：2787924