G4靶向炔基修饰钌配合物的合成及其抗肿瘤研究
发布时间：2020-08-11 23:27
【摘要】：目的:研究炔基修饰的PIP类型钌配合物和DPPZ类型钌配合物的合成;研究不同炔基修饰的PIP类型钌配合物与c-myc G-四链体DNA结合能力和抗肿瘤活性的差异,以及对c-Myc蛋白的调控作用。研究不同炔基修饰的DPPZ类型钌配合物的抗肿瘤活性差异和3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对高转移乳腺癌侵袭和转移的抑制作用。方法:利用微波辅助Sonogashira偶联反应合成炔基修饰的PIP类型钌配合物和DPPZ类型钌配合物;并运用ESI-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR等手段对化合物进行表征。通过MTT法、紫外滴定光谱、CD滴定光谱、FRET熔点测定、竞争性FRET熔点测定、TEM、AFM、PCR-stop和Western blot等实验研究不同炔基修饰的PIP类型钌配合物与c-myc G-四链体DNA结合能力和抗肿瘤活性的差异,以及对c-Myc蛋白的调控作用。此外,运用MTT法研究不同炔基修饰的DPPZ类型钌配合物对不同肿瘤细胞生长的抑制作用。利用细胞定位、流式细胞检测、慧星实验、免疫荧光和管腔形成等实验研究3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对高转移乳腺癌侵袭和转移的抑制作用。结果:微波辅助Sonogashira偶联反应合成了2种炔基修饰的PIP类型钌配合物和27种炔基修饰的DPPZ类型化合物。且意外地发现丙炔醇与含溴钌配合物进行Sonogashira偶联反应时,发生了互变异构化反应生成烯醛,并应用ESI-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR、光谱学、银镜反应等手段得到了验证。另外,研究发现炔基修饰的PIP类型钌配合物可通过选择性地结合、稳定c-myc G-四链体DNA,阻断其转录、翻译,下调c-Myc蛋白的表达,促进癌细胞凋亡,可作为潜在c-Myc蛋白抑制剂。再者,研究发现以DPPZ为主配体的手性钌配合物对高转移癌细胞具有很好的杀伤力,右旋钌配合物的抗肿瘤活性普遍优于左旋钌配合物,且引入芳香环炔基能增强钌配合物的抗肿瘤活性。3-氨基苯乙炔基修饰的钌配合物对MDA-MB-231具有理想的抗肿瘤活性(IC_(50)=25.51±1.42μM),且该化合物在较低浓度下就可以抑制高转移乳腺癌的侵袭和转移,而不杀死细胞。综上,炔基钌配合物是最有前途的非铂类靶向抗癌药物。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96
【图文】：
图 1-4 多吡啶钌配合物[Ru(bpy)(phpy)dppz]+的抗肿瘤作用机制Fig.1-4 Antitumor mechanism of polypyridyl ruthenium complex [Ru(bpy)(phpy)dppz]+与铂类化合物相同，以上钌配合物是通过攻击双链 DNA，干扰 DNA 的转录和翻译来抑制肿瘤细胞的增殖。然而，这样的攻击不能区分肿瘤和正常细胞，因此也会产生一定的副作用。G-四链体 DNA 主要存在于染色体端粒序列和基因的启动子区域。在正常细胞中，人端粒 DNA 不断地缩短，最终导致细胞衰老和细胞凋亡。然而，癌细胞的端粒是维持和延长的，这是癌细胞增殖和永生化的基础。因此，G4 靶向抗癌药物的研发具有重要的实际应用价值。有文献表明钌（II）配合物与 G-四链体 DNA 的结合在选择性抑制肿瘤细胞生长上起关键作用[39]。其中，c-myc 基因或其蛋白 c-Myc 已经成为癌症发生和发展的重要指标[40]。由于 c-Myc 蛋白在细胞中迅速降解，很难直接被药物靶向，所以目前 c-Myc 抗癌治疗策略主要是抑制 c-myc 的转录，从而下调 c-Myc 蛋白表达。梅文杰等人[41]设计合成了一个具有较大芳香平面的多吡啶钌配合物L[Ru(bpy)2(p-tFMPIP)]2+(化合物的结构式见图 1-5a)，并通过一系列光谱学实验证
表 2-3 Ru（II）配合物对选择的细胞系的抑制作用 Inhibitory effect of Ru(II) complexes against selected cell IC50(μM)-231 MCF-7 HepG2 EC-1 HaC.36 35.66 ±3.48 >300 >300 135.6 ±.51 10.6 ±1.47 181.7 ±8.33 >300 274.1 ±.24 / 7.2 ±0.69 >300 7.5 ±aT)/ IC50(MDA-MB-231)钌（II）配合物 1 和 2 对 MDA-MB-231 细胞1.7 和 18.5 μM），这与顺铂（34.3 μM）相当。（IC50值分别为 135.6 和 274.1 μM），化合 的毒性指数分别为约 2.62 和 14.8。而顺铂的毒常细胞的毒性比顺铂低很多。
本文编号：2789706
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96
【图文】：
图 1-4 多吡啶钌配合物[Ru(bpy)(phpy)dppz]+的抗肿瘤作用机制Fig.1-4 Antitumor mechanism of polypyridyl ruthenium complex [Ru(bpy)(phpy)dppz]+与铂类化合物相同，以上钌配合物是通过攻击双链 DNA，干扰 DNA 的转录和翻译来抑制肿瘤细胞的增殖。然而，这样的攻击不能区分肿瘤和正常细胞，因此也会产生一定的副作用。G-四链体 DNA 主要存在于染色体端粒序列和基因的启动子区域。在正常细胞中，人端粒 DNA 不断地缩短，最终导致细胞衰老和细胞凋亡。然而，癌细胞的端粒是维持和延长的，这是癌细胞增殖和永生化的基础。因此，G4 靶向抗癌药物的研发具有重要的实际应用价值。有文献表明钌（II）配合物与 G-四链体 DNA 的结合在选择性抑制肿瘤细胞生长上起关键作用[39]。其中，c-myc 基因或其蛋白 c-Myc 已经成为癌症发生和发展的重要指标[40]。由于 c-Myc 蛋白在细胞中迅速降解，很难直接被药物靶向，所以目前 c-Myc 抗癌治疗策略主要是抑制 c-myc 的转录，从而下调 c-Myc 蛋白表达。梅文杰等人[41]设计合成了一个具有较大芳香平面的多吡啶钌配合物L[Ru(bpy)2(p-tFMPIP)]2+(化合物的结构式见图 1-5a)，并通过一系列光谱学实验证
表 2-3 Ru（II）配合物对选择的细胞系的抑制作用 Inhibitory effect of Ru(II) complexes against selected cell IC50(μM)-231 MCF-7 HepG2 EC-1 HaC.36 35.66 ±3.48 >300 >300 135.6 ±.51 10.6 ±1.47 181.7 ±8.33 >300 274.1 ±.24 / 7.2 ±0.69 >300 7.5 ±aT)/ IC50(MDA-MB-231)钌（II）配合物 1 和 2 对 MDA-MB-231 细胞1.7 和 18.5 μM），这与顺铂（34.3 μM）相当。（IC50值分别为 135.6 和 274.1 μM），化合 的毒性指数分别为约 2.62 和 14.8。而顺铂的毒常细胞的毒性比顺铂低很多。
【参考文献】
相关硕士学位论文 前3条
1 张召;含炔基手性钌(Ⅱ)配合物的合成、表征及其诱导乳腺癌细胞凋亡的作用机制[D];广东药学院;2014年
2 吴琼;芳烃钌(Ⅱ)配合物的微波辅助合成及其抗肿瘤作用机制[D];广东药学院;2013年
3 王淇;微波辅助Sonogashira反应制备含乙炔基钌（Ⅱ）配合物及其抗肿瘤活性[D];广东药学院;2012年
本文编号：2789706
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