N-芳酰基-吲哚-3-乙酸类新型Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成与初步活性评价

发布时间：2020-08-31 12:20

　　 癌症泛指所有的恶性肿瘤,它的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程。癌症有着细胞分化及增殖异常、生长不受调控、浸润性和转移性等特点,同时已成为威胁人类健康的杀手之一。目前治疗癌症的主要方法是化疗、放疗、手术、免疫疗法等,虽然这些治疗手段已经取得了显著的效果,但仍具有较大的局限性和副作用,且预后困难。如今,医药工作者们都致力于克服这些困难,在化疗方面,药学家们发现和设计了各种针对不同靶点、不同结构的小分子化学治疗药物。其中,以Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白为靶点的小分子化合物有着很好的潜力。在正常细胞中,Bcl-2蛋白家族参与调控细胞的正常凋亡。而在癌细胞中,Bcl-2蛋白家族表达异常,其中,Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等抗凋亡蛋白表达水平过高,使得细胞凋亡逃逸。因此,抑制Bcl-2抗凋亡蛋白是一个重要的、有效的抗肿瘤思路。在本课题组多年来对Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂的研究基础之上,基于靶标的结构,根据其目标物结构特点,结合逆合成分析与文献方法,我们以不同的氨基酸、溴苄以及吲哚美辛为原料,运用亲电取代、酰胺缩合等反应,一共制得39个新的化合物。其中,新中间体10个、具有N-芳酰基-吲哚-3-乙酸的目标化合物29个。所有目标化合物均经过1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行结构确证。随后,经Fluorescence Polarizationtion Assays(FPAs)、噻唑蓝法(MTT)和Flow CytoMetry(FCM)法分别评价了目标化合物进行了蛋白抑制活性、抗肿瘤细胞增殖活性和诱导肿瘤细胞凋亡活性。最终,我们从目标化合物中筛选出了多个活性优于阳性对照WL-276的活性化合物。目标化合物8h,8j,8k,81和8m均表现出优于WL-276的Bcl-2/Mcl-1双重抑制活性和更高的抗肿瘤增殖活性。此外,以上五个目标化合物对Bcl-XL抗凋亡蛋白并未表现出明显的抑制作用,这能有效的避免因抑制Bcl-XL而产生的血小板减少症这一副作用。其中,化合物8j(KiBcl-2=0.44±0.02μM,KiMcl-1=0.44±0.03μM)表现出最好的Bcl-2/Mcl-1抑制活性和最强的抗肿瘤细胞增殖活性。该工作为探索具有亚型选择性的Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂提供了思路。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914
【部分图文】：

图１．邋１细胞凋亡信号通路逡逑细胞凋亡可以通过激活细胞表面表达的死亡受体或通过影响线粒体的多种逡逑细胞内信号来启动，即外源性通路（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ邋ｐａｔｈｗａｙ）和内源性通路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ逡逑

色素邋ｃ邋将会结合邋ＡＰＡＦ－１邋（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅａｓｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ邋ｆａｃｔｏｒ－１，促调亡蛋白酶激逡逑活因子－１）和ｃａｓｐａｓｅ－９形成调亡复合体（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ），进一步激活Ｔ游的一系逡逑列效应分子（ｃａｓｐａｓｅ－３等），最终促成细胞调亡（图１．１）、逡逑１．２邋Ｂｃｌ－２蛋白家族的简介逡逑Ａｎｔｌ－ａｐｏｐｔｏｔｌｃ逦Ｂｃｌ－２邋Ｍｄ－１逡逑ｍｓｍ￣ＭＭ逦＿油逦ｍｍｍ逦ｂＣｉ＇邋ａｉ逡逑Ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ逡逑ＢＡＸ逡逑ＢＡＫ逡逑ＢＯＫ逡逑ＢＨ３－ｏｎｌｙ逡逑逦ｍｐｍｍ逦逦１邋ｂｉｄ邋ｂａｄ邋ｂｉｍ逡逑—丨一逦ＢＩＫ邋ＢＭＦ邋ＨＲＫ逡逑ＮＯＸＡ邋ＰＵＭＡ逡逑图１．２邋Ｂｄ－２蛋白家族代表性成员分类示意图逡逑７逡逑

客硕士学位论文逡逑Ｂｃｌ－２家族蛋白包含多达四个保守的Ｂｃｌ－２同源结构域（ＢＨ）（图１．２）。人逡逑类Ｂｃｌ－２家族所有抗凋亡蛋白均含有ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３和ＢＨ４，包括Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、逡逑Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ＿Ｗ和Ａ１等。Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白通过ＢＨ３域依赖性逡逑相互作用（ＢＨ３邋ｄｏｍａｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）实现二聚体化２，从而抑制细胞逡逑凋亡。哺乳动物促凋亡蛋白ＢＡＸ、ＢＡＫ和ＢＯＫ含有ＢＨ１、ＢＨ２和ＢＨ３邋（但不逡逑含ＢＨ４），被称为“多结构域”（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｍａｉｎ）促凋亡蛋白。该类蛋白具有“线逡逑粒体外膜通透作用邋”（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｏｕｔｅｒ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ邋ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），逡逑该作用通过使线粒体外膜通透性增加，从而导致细胞色素ｃ等促凋亡调控因子释逡逑放进入胞i}。许多凋亡蛋白仅在ＢＨ３结构域内有同源性（ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ），逡逑包括邋ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＡＫ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ邋和邋ＢＭＦ邋等邋３。这些邋ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋蛋逡逑白作为Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白的拮抗剂，以ＢＩＢ域依赖性相互作用的方式与抗凋逡逑亡蛋白结合。有趣的是

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本文编号：2808789