姜黄素—羟丙基—β—环糊精包合物的制备及药代动力学研究

发布时间：2020-09-24 17:44

　　姜黄素(curcumin,CUR)是从姜科植物的根茎中提取的一种有效成分,具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用,且毒性低,不良反应小。CUR为脂溶性物质,难溶于水,易溶于乙醇、丙二醇等有机溶剂。由于CUR水中溶解度和生物利用度较低,严重阻碍了其在临床中的进一步应用。因此,为了提高CUR的溶解度和生物利用度,为临床用药提供可选择的剂型,本课题研究了环糊精包合技术。包合物作为一种新型药物载体,具有原料成本低,生物安全性高和制备方法简单等优点。本课题以羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)作为包合材料,采用潜溶剂孵育-冻干法制备姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物(CUR-HP-β-CD),明显改善了CUR的溶解度和稳定性,提高其口服生物利用度。目的对CUR-HP-β-CD包合物的制备工艺进行优化,并对其进行质量评价。同时对CUR-HP-β-CD包合物的体外抗肿瘤疗效和体内药代动力学过程进行研究。方法采用潜溶剂孵育-冻干法制备CUR-HP-β-CD包合物。以包合率为评价指标,采用正交实验考察包合温度、包合时间、包合溶剂比(无水乙醇/水)和投料比(CUR与HP-β-CD摩尔比)对制备工艺的影响,优化CUR-HP-β-CD包合物的制备工艺;采用红外光谱法(FT-IR)、X-射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)验证CUR-HP-β-CD包合物的形成。采用相溶解度实验,考察不同浓度HP-β-CD对CUR的增溶情况。比较CUR与CUR-HP-β-CD包合物的光稳定性、热稳定性、湿稳定性和pH稳定性;采用MTT法比较CUR和CUR-HP-β-CD包合物在不同浓度、不同作用时间对人胃癌细胞7901(SGC-7901)和人肝癌细胞7721(HHCC-7721)细胞的生长抑制情况。通过尾静脉注射分别给予SD大鼠CUR溶液(50%PEG-400)与CUR-HP-β-CD包合物溶液(生理盐水),灌胃给予CUR混悬液(0.5%的CMC-Na)与CUR-HP-β-CD包合物溶液(生理盐水),乙酸乙酯萃取法处理血浆样品,以0.5%醋酸-甲醇(80:20,v:v)为流动相,采用HPLC法连续测定不同时间点血浆中CUR含量,得到相关药代动力学参数。结果最佳制备工艺为CUR与HP-β-CD摩尔比1:3,包合温度40℃,包合溶剂比(无水乙醇/水)1:9,包合时间12 h,经验证CUR被成功包合到环糊精腔内。CUR与HP-β-CD的相溶解度可归为A_L型,说明CUR-HP-β-CD包合物是由CUR和HP-β-CD按照摩尔比1:1形成。CUR-HP-β-CD在强光照射、高温、高湿和不同pH溶液中的稳定性明显高于CUR,溶解度和溶解速率明也显高于CUR。CUR和CUR-HP-β-CD包合物对两种肿瘤细胞均有较好的抑制作用,并且呈剂量和时间依赖性。尾静脉注射给药后,CUR与CUR-HP-β-CD包合物的生物利用度和药代动力学参数无统计学差异。灌胃给药后,与CUR混悬液相比,CUR-HP-β-CD包合物的口服生物利用度明显提高,是CUR的2.77倍。结论通过优化工艺,CUR-HP-β-CD包合物的包合率明显提高,CUR被包合后溶解度和稳定性显著增加。CUR-HP-β-CD包合物维持了CUR的抗肿瘤活性,并显著提高了CUR的口服生物利用度。因此,CUR-HP-β-CD包合物可用于抗肿瘤治疗并且前景广阔。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96

【参考文献】